Doxorubicin

Doxorubicin – Anthracyclin, zytostatisches Antibiotikum mit antiproliferativer und antimittotischer Wirkung.

Packungsgrößen und Inhalte

Arzneiformen:

• Lyophilisat zur Herstellung der Lösung für die intravenöse und intravesikale Anwendung (je 10 ml pro Flasche, je 10 Flaschen pro Karton)
• Konzentrat zur Herstellung der Lösung für die intravenöse und intravesikale Anwendung (je 5 ml pro Glasflasche, je 1 oder 10 Flaschen pro Papierkarton; je 25 oder 50 ml pro Glasflasche, je 1 Flasche pro Papierkarton)

Wirkstoff: Droxorubicinhydrochlorid

• 1 Flasche Lyophilisat mit 10 mg
• 1 ml Konzentrat mit 2 mg

Hilfsstoff im Lyophilisat: Mannitol

Anwendungshinweise

Doxorubicin wird zur Behandlung der folgenden onkologischen Erkrankungen eingesetzt: Osteosarkom, Sarkome weicher Gewebe, Juigga-Sarkom, Kaposi-Sarkom (bei Patientinnen im Rahmen von AIDS), malignes Thymom, Retinoblastom, Hepatoblastom, Neuroblastom, Wilms-Tumor, Trophoblasttumoren, Karzinoid, akute myeloische Leukämie, akute lymphatische Leukämie, chronisch-lymphatische Leukämie, nicht-Hodgkin-Lymphom, Myelom, Lymphogranulomatose, kleinzelliges Lungencarcinom, Brustkrebs, Schilddrüsenkarzinom, Ösophaguskarzinom, primäres hepatozelluläres Leberkarzinom, Magenkrebs, Pankreaskarzinom, Eierstockkrebs, Hoden-Tumor, Endometriumkarzinom, Prostatakrebs, Gebärmutterhalskrebs, Nebennierenkarzinom, Blasenkrebs (einschließlich Prophylaxe von Rückfällen nach chirurgischer Operation).

Kontraindikationen

• Eine ausgeprägte funktionelle Knochenmarksuppression im Verlauf der Strahlentherapie sowie unter Anwendung anderer Chemotherapeutika.
• Felty-Syndrom
• Akute Hepatitis
• Schwere Leberfunktionsstörungen
• Thrombozytopenie
• Schwere Herzkrankheiten, einschließlich ausgeprägter Rhythmusstörungen, Myokarditis und im akuten Infarktstadium
• Anämie
• Eine vorherige Therapie mit hohen Dosen Anthrazyklinen
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Hydroxychlorin

Mit Ausnahme hiervon ist die endovesikale Applikation des Präparats bei Patienten mit invasiven Tumoren, die die Harnblasenwand penetrieren, sowie bei Infektionen und Entzündungen der ableitenden Wege und der Harnblase kontraindiziert.

Anwendungsform und Dosierung

Das Lyophilisat ist für die endovesikale, intravenöse (w/w) oder intraarterielle (w/v) Anwendung bestimmt.

Das Präparat kann sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit weiteren Zytostatika nach dem jeweiligen Behandlungsschema angewendet werden.

Die Dosierung erfolgt durch den onkologischen Arzt individuell.

Das Liofilisat von Doksorubicin-Hydrochlorid wird unmittelbar vor der Anwendung mit injektionsfähigem Wasser oder 0,9 %iger Natriumchloridlösung rekonstituiert. Die notwendige Einzeldosis der resultierenden Lösung wird in 0,9 %iger Natriumchloridlösung so verdünnt, dass nicht mehr als 1 Milligramm des Präparats auf 1 ml kommt.

Bei w/w-Applikation wird die rekonstituierte Lösung über einen Infusionsbeutel für w/w-Infusionen im Verlauf von 3 bis 10 Minuten mittels schneller Infusion mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung oder 5 %iger Dextroslösung appliziert. Vor der Applikation muss sichergestellt werden, dass die Kanüle (oder der Katheter) korrekt in eine Vene positioniert ist. Eine Applikation des Präparats über Gelenke oder kleine Venen ist unerwünscht; ferner darf nicht in einem Gliedmaß mit venöser und lymphatischer Störung nach einer Venenpunktion appliziert werden.

Die empfohlene Dosierung bei w/w in der Einleitung:

• Bei der Monotherapie wird pro Therapiezyklus die Dosis üblicherweise einmalig auf 60–75 mg je m² Körperoberfläche alle drei Wochen verabreicht. Bei Bedarf kann sie auf eine andere Dosierung, beispielsweise auf 25–30 mg je m² pro Tag in den ersten 3 Tagen des Zyklus, verteilt werden. Zur Verringerung der toxischen Effekte, insbesondere der Kardiotoxizität von Doxorubicin, erfolgt die Einleitung des Präparats wöchentlich mit 10–20 mg je m².
• Kombinationsbehandlung: Das Hydrochlorid von Doxorubicin wird in zyklischer Dosierung mit 30–60 mg pro m² Körperoberfläche alle 3 bis 4 Wochen verabreicht. Jede weitere Gabe des Präparats ist nur bei Abwesenheit von Toxizitätszeichen, insbesondere hämatologischer und gastroenteraler Nebenwirkungen, möglich.

Die kumulative Dosis von Doxorubicin darf 550 mg pro m² Körperoberfläche nicht überschreiten.

Bei Patientinnen, die früher andere kardiotoxische Medikamente oder eine Strahlentherapie des Perikards bzw. des Mediastinums erhalten haben, muss die Gabe der kumulativen Doxorubicin-Dosis unter strenger Überwachung der Herzfunktion auf maximal 450 mg pro m² Körperoberfläche begrenzt werden.

Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung ist eine Anpassung der Präparatdosis entsprechend dem Gesamtbilirubin-Spiegel im Blutserum erforderlich: Bei einem Bilirubinwert von 1,2 bis 3 mg/dl wird die Dosis auf 50 % des empfohlenen Wertes reduziert; bei Werten über 3 mg/dl auf 75 %.

Es ist ratsam, bei Patientinnen, die zuvor umfangreiche antineoplastische Therapien erhalten haben oder eine Fettinfiltration des Knochenmarks aufweisen sowie ältere Frauen und Kinder, die Intervalle zwischen den Zyklen zu verlängern oder niedrigere Dosen vorzuschreiben;

Die intravesikale Gabe von Doxorubicin wird bei der Behandlung oberflächlicher Blasenkarzinome und zur Prophylaxe von Rezidiven nach transurethraler Resektion angewendet. Eine endovesikale Applikation reicht für die Behandlung invasiver Tumoren mit Penetration in die Muskelwand der Harnblase nicht aus.

Die empfohlene Dosierung für die intravesikale Gabe beträgt 30 bis 50 mg pro Katheterisierung. Je nach Anwendungsziel (Behandlung oder Prophylaxe) wird ein Intervall von einer Woche bis zu einem Monat gewählt. Um eine gleichmäßige Wirkung auf die gesamte Schleimhaut der Harnblase sicherzustellen, soll der Patient nach dem Einführen des Katheters alle 15 Minuten seine Körperlage wechseln. Das Präparat verbleibt in der Harnblase für 1 bis 2 Stunden, woraufhin der Patient den Urin ausscheidet.

Bei Auftreten von Symptomen einer chemischen Blasenentzündung (Dyskomfort im Bereich der Harnblase, Dysurie, Nykturie, Polyurie, Hämaturie, krankhaftes Wasserlassen, Nekrose der Blasewände) wird die Dosis in 50 bis 100 ml einer 0,9 %igen Natriumchlorid-Lösung gelöst. Besondere Aufmerksamkeit sollte den Problemen der Katheterisierung gewidmet werden, insbesondere bei Patientinnen mit Obstruktion der Harnröhre, die durch massive intravesikale Tumore verursacht wird.

Die intraarterielle Gabe in die Leberarterie dient bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom der Verstärkung der lokalen Wirkung und gleichzeitigen Reduktion der systemischen toxischen Belastung. Das Dosierungsschema liegt zwischen 30 und 150 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche (qm) mit Intervallen von drei Wochen bis zu drei Monaten. Höhere Dosen werden ausschließlich unter der Voraussetzung einer gleichzeitigen extrakorporalen Elimination des Präparates angewendet.

Doxorubicin in Form eines Konzentrats ist für die intravesikale Verabreichung vorgesehen. Das Dosierungsschema hängt vom Zustand des Patienten, den klinischen Befunden und dem Schema der zytotoxischen Therapie ab.

Nebenwirkungen

Die Anwendung von Doxorubicin kann folgende Nebenwirkungen hervorrufen:

• Seitens des Gastrointestinaltrakts (GI): Erbrechen, Übelkeit, Ösophagitis oder Stomatitis (können über 5–10 Tage auftreten; das höchste Risiko besteht nach drei konsequenten Verabreichungstagen und kann schwere Infektionen auslösen), Ulzerationen im GI-Trakt; selten – Diarrhöe, Anorexie.
• Seitens des kardiovaskulären Systems: Bei weniger als 10 % der Patienten, die eine kumulative Gesamtdosis von mehr als 550 Milligramm pro Quadratmeter Körperoberfläche erhalten haben, tritt eine dekompensierte Herzinsuffizienz auf, manifestiert durch Atemnot, beschleunigte oder unregelmäßige Palpitationen sowie Ödeme der Finger und Füße (diese Pathologie erfordert die unverzügliche Absetzung des Präparats, da sich eine irreversibele letale Kardiomyopathie entwickeln kann; das Risiko ihrer Entwicklung hängt von der erhaltenen Dosis und dem Behandlungszeitraum ab); akute Kammer- und Vorhofflimmern (in der Regel innerhalb der ersten Stunden nach der Verabreichung); selten (nach Anwendung über einige Tage bis zu einigen Wochen) – toxische Myokarditis oder Perikard-Miokard-Syndrom (Herzinsuffizienz, Perikarditis, Tachykardie); Entwicklung des Felty-Syndroms am 10.–15. Tag der Behandlung (das Blutbild erholt sich gewöhnlich innerhalb von 21 Tagen nach Abschluss der Anwendung); Thrombozytopenie; Im Falle einer sehr schnellen Verabreichung – Hyperämie im Bereich der Vene und Blutfluss zur Person; Phlebosklerose (bei Verwendung zu kleiner Venen oder bei wiederholter Zugabe an derselben Vene).
• Seitens des urogenitalen Systems: Nephropathie, Hyperurikämie, Veränderung der Urinfarbe (der Urin verfärbt sich rötlich und diese Färbung verschwindet innerhalb von 48 Stunden); bei intravesikaler Verabreichung – Brennen in Harnröhre und Blase, Dysurie, Schwäche sowie andere Störungen des Wasserlassen, Hämaturie, Zystitis.
• Allergische Reaktionen: Juckreiz, Exanthem, Schüttelfrost, erhöhte Körpertemperatur, Anaphylaxie.
• Dermatologische Nebenwirkungen: Verdunkelung der Nägel sowie der Handflächen und Fußsohlen; Entwicklung einer vollständigen und reversiblen Alopezie; Rückfall des radialen Erythems.
• Sonstige: Zellulitis, Extravasation, Nekrose (im Falle eines Eingriffs in das umgebende Gewebe), Sklerose sowie selten Konjunktivitis.

Besondere Hinweise

Doxorubicin darf nicht mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln in derselben Spritze gemischt werden.

Während der Therapie ist es erforderlich, regelmäßig (mindestens einmal wöchentlich) Blutwerte, die Herzfunktion und die Leber zu kontrollieren, da kardiotoxische Effekte sowie eine Knochenmarksuppression vorliegen. Eine Wiederholungstherapie darf nur bei vollständiger Abwesenheit von Zeichen einer Herztoxizität durchgeführt werden.

Patienten mit vorhergehender zytostatischer oder radiotherapeutischer Behandlung, ältere Männer und Kinder mit unzureichender Knochenmarkreserve müssen das Präparat vorsichtig erhalten.

Zahnärztliche Eingriffe sollten vor Beginn der Doxorubicin-Therapie durchgeführt werden, da deren Durchführung während der Behandlung das Risiko für mikrobielle Infektionen, Zahnfleischbluten und verzögerte Heilungsprozesse erhöhen kann.

Die Injektion ist sofort nach dem Treffen des Präparates unter die Haut einzustellen und die Verabreichung in eine andere Vene fortzusetzen.

Das Präparat darf nach einer Chemotherapie frühestens einen Monat später erneut verabreicht werden.

Bei einem erhöhten Risiko für eine Nephropathie im Zusammenhang mit der Konzentration ist es notwendig, die Dosen urikosurischer und antirheumatischer Medikamente anzupassen. Während der Therapie muss eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sowie eine verstärkte Diurese zur Ausscheidung von Harnsäure gewährleistet werden.

Die Anwendung des Präparats erfolgt unter Beachtung allgemeiner steriler Maßstäbe bei der Vorbereitung und dem Aufschließen der injizierbaren Lösungen durch speziell geschultes medizinisches Personal. Nach Abschluss der Prozedur unterliegen die verwendeten Spritzen, Nadeln, Fläschchen, Ampullen sowie Reste ungenutzten Präparates der Entsorgung.

Arzneimittelwechselwirkungen

Das Antineoplasikum Doxorubicin besitzt eine hohe therapeutische Aktivität; daher muss der Onkologe die Wechselwirkungen mit gleichzeitigen Verabreichungen anderer Präparate berücksichtigen.

Lagerfristen und Lagerbedingungen.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

An einem lichtgeschützten Ort bei einer Temperatur von 5 °C (Liofilisat) bzw. 2–8 °C (Konzentrat) lagern; nicht einfrieren.

Haltbarkeit: 2 Jahre.