Methotrexat

Methotrexat – ein zytostatisches Medikament.

Gallenform und Zusammensetzung

Die Darreichungsform: Tabletten mit Filmüberzug (in 50-Stück-Polymertaschen verpackt; ein Karton enthält eine Packung).

Wirkstoff: Methotrexat (pro Tablette 2,5 mg)

Anwendungshinweise

• Zelluläre Trophoblasttumoren
• Nicht-Hodgkin-Lymphome sowie akute lymphatische Leukämien
• Schwere Verlaufsformen der Psoriasis
• Spätstadien der Proliferation
• Indikation: Rheumatoide Arthritis (bei fehlender Wirksamkeit anderer Therapiemethoden)

Kontraindikationen

• Ausgesprochene Funktionsstörungen der Nieren und/oder Leber
• Hämatologische Komplikationen, einschließlich Knochenmarkshypoplasie, Felty-Syndrom, Thrombozytopenie und Anämie
• Akute Infektionen
• Immundefekt
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Alter unter 3 Jahren
• Erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen des Präparats.

Es wird empfohlen, Methotrexat bei Patienten mit Magengeschwüren und Zwölffingerdarmgeschwüren, ulcerativer Kolitis sowie bakteriellen, viralen oder Pilzinfektionen in der Vorgeschichte vorsichtig einzusetzen; zudem bei Vorliegen einer Pleuraergussbildung, Aszites, Nierensteine oder Gicht in der Anamnese.

Anwendungsform und Dosierung

Die Tabletten werden oral eingenommen.

Der Arzt bestimmt die Dosis und die Behandlungsdauer individuell basierend auf den klinischen Befunden unter Berücksichtigung des Chemotherapie-Schemas.

Empfohlene Dosierungen:

• Bei Trophoblasttumoren: 15–30 mg einmal täglich für fünf Tage; der Zyklus wird 3 bis 5 Mal wiederholt, wobei zwischen den Zyklen eine Pause von ein oder mehreren Wochen eingelegt wird (unter Berücksichtigung der Toxizität). Alternativ ist eine Gabe von 50 mg einmal alle fünf Tage möglich, wobei die Pause mindestens einen Monat betragen muss; der Gesamtkurs umfasst dann 300–400 mg des Präparats.
• Bei Non-Hodgkin-Lymphomen (im Rahmen einer Kombinationstherapie): 15–20 mg einmal täglich. Bei oberflächlichen Tumoren: 15 mg einmal täglich, zweimal pro Woche; alternativ 7,5 mg einmal täglich. 1 mg einmal täglich für fünf Tage; ^м2 Bei oberflächlichen Tumoren: 15 mg einmal täglich, zweimal pro Woche; alternativ 7,5 mg einmal täglich. ^м2 1 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 5 Tagen;
• Akute lymphoblastische Leukämie (im Rahmen der Polychemotherapie): Reduktion der Dosis auf 3,3 mg pro Tag; In Kombination mit Prednisolon: Nach Erreichen der Remission kann die Dosierung auf 15 mg pro Tag erhöht werden; Zweimal wöchentlich oder alternativ 2,5 mg pro Kilogramm Körpergewicht alle 14 Tage; ^м2 In Kombination mit Prednisolon: Nach Erreichen der Remission kann die Dosierung auf 15 mg pro Tag erhöht werden; ^м2 Zweimal wöchentlich oder 2,5 mg pro kg Körpergewicht alle 14 Tage;
• Psoriasis: Die Dosis von 10 bis 25 mg pro Woche schrittweise erhöhen; nach Erreichen des optimalen klinischen Effekts die Dosis auf den niedrigsten wirksamen Wert reduzieren;
• Pemphigus: Anfangsdosis 25 mg zweimal wöchentlich; je nach Patientenantwort und hämatologischen Parametern Dosisreduktion oder Absetzen des Präparats pro Woche durchführen;
• Rheumatoide Arthritis: Anfangsdosis 7,5 mg einmal wöchentlich oder in drei Einzeldosen mit einem Intervall von 12 Stunden. Zur Erzielung des optimalen klinischen Effekts ist eine Steigerung der wöchentlichen Dosis bis zu 20 mg zulässig. Nach Erreichen des gewünschten Ergebnisses wird empfohlen, die Dosis schrittweise auf den niedrigsten wirksamen Wert zu reduzieren. Die Therapiedauer wird individuell festgelegt. Bei juveniler chronischer Arthritis wird die Dosis nach Körperoberfläche mit 10–30 mg pro m² berechnet; ^м2 Bei Kindern: 1 mg einmal wöchentlich oder 0,3–1 mg pro kg Körpergewicht;

Nebenwirkungen:

• Hämatologische Komplikationen: Thrombozytopenie, Anämie (einschließlich aplastischer Form), Felty-Syndrom, Agranulozytose, Neutropenie, Eosinophilie, lymphoproliferative Erkrankungen, Lymphadenopathie, Pancytopenie, Hypogammaglobulinämie.
• Das kardiovaskuläre System: Perikarderguss, Perikarditis, arterieller Blutdruckabfall, zerebrale Embolie (Zerebralthrombose, Arterienthrombose, Thrombose tiefer Venen, Thrombophlebitis, Netzhautthrombose, Lungenembolie);
• Das Verdauungssystem: Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Stomatitis, Pharyngitis, Gingivitis, Enteritis, erosive-ulzeröse Infektionen und Blutung aus dem Gastrointestinaltrakt (Melena, Hämatemesis), Pankreatitis, Hepatotoxizität (Erhöhung der Leberfermentaktivität, Leberfunktionsstörung, akute Hepatitis, Zirrhose und Leberfibrose, Hypalbuminämie);
• Das Nervensystem: Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Hemiparese, Dysarthrie, Parese, Aphasie sowie Krampfanfälle. Bei hohen Dosen treten emotionale Labilität, kognitive Verwirrtheit und Enzephalopathie (einschließlich Leukoenzephalopathie) auf; zudem kann eine ungewohnte kraniale Sensibilität beobachtet werden.
• Das Sehorgan: Sehverschlechterung (einschließlich vorübergehende Blindheit), Konjunktivitis.
• Das Atemsystem: Selten treten Ateminsuffizienz, Lungenfibrose, Alveolitis sowie langdauernde obstruktive Lungenerkrankung (COPD) auf. Interstitielle Pneumonitis (potenziell tödlich) manifestiert sich durch Dyspnoe, trockenen Husten und Fieber.
• Die Haut: Symptome umfassen Juckreiz, erythematöse Ausschläge, Urtikaria, Pigmentstörungen, Photoempfindlichkeit, Alopecia, Teleangiektasien, Ekchymosen. Exfoliative Dermatitis, Furunkulose und Akne können auftreten. Das polymorphe Erythem (Stevens-Johnson-Syndrom) sowie Nekrosen und Ulzerationen der Haut sind schwerwiegende Komplikationen. Bei Patienten mit Psoriasis treten häufig Hautbrennen und krankhafte erosive Plaques auf.
• Das Harnsystem: Zystitis, Niereninsuffizienz oder schwere Nephropathie, Proteinurie, Azotämie, Hämaturie. Störungen der Eizell- und Spermienbildung, Libidoverlust, Oligospermie, Impotenz, vaginale Sekrete, Dysmenorrhöe, Gynäkomastie. Auswurf, Fehlbildungen des Fötus sowie Abortus oder Unfruchtbarkeit.
• Das Stütz- und Bewegungssystem: Myalgie, Artralgie, Osteoporose, Frakturen sowie Osteonekrose.
• Neubildungen: Lymphome, einschließlich reversibler Formen;
• Sonstige Komplikationen: vermehrter Schweißausstoß (Hyperhidrose), Diabetes mellitus, allergische Reaktionen (anaphylaktischer Schock), allergische Vaskulitis, Nekrosen der Weichteile, lysisches Tumorwachstum, plötzlicher Tod, opportunistische Infektionen sowie lebensbedrohliche Infektionen (einschließlich Pneumonie). Zu den spezifischen Infektionen zählen Zytomegalie-Virus-Infektion (ZMV) mit CMV-Pneumonie, Histoplasmose, Nocardiose und Kryptokokkose. Ferner sind Sepsis (potenziell tödlich), Erysipel sowie disseminierter Herpes zu beachten.

Besondere Hinweise

Die Zytotoxizität des Präparats erfordert eine vorsichtige Handhabung; die Dosierung darf nur von erfahrenen Experten erfolgen. Der Arzt muss den Patienten über die Wirkungsweise, insbesondere über das Risiko schwerwiegender und potenziell fataler Nebenwirkungen sowie über die Notwendigkeit einer strengen Therapiekontrolle zur Minimierung dieser Effekte informieren.

Die Anwendung dieses Präparats erfordert eine sorgfältige medizinische Überwachung, um toxische Wirkungen rechtzeitig zu erkennen, ihre Schwere einzuschätzen und angemessene Gegenmaßnahmen zu ergreifen.

Vor der Therapie sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: eine vollständige allgemeine Blutanalyse (inklusive Thrombozytenzahl), eine biochemische Blutanalyse (Leberenzyme, Serumalbumin, Bilirubin), eine Nierenfunktionsprüfung sowie bei Bedarf Röntgenaufnahmen des Brustkorbs und Tests auf Leberzirrhose oder Tuberkulose.

Die Gabe von Methotrexat muss unter regelmäßiger Kontrolle der peripheren Blutwerte (Leukozyten und Thrombozyten) erfolgen: Im ersten Monat wöchentlich, danach alle drei bis fünf Tage; bei Remission alle eine bis zwei Wochen. Vor jeder Dosisgabe ist die Schleimhaut des Mundes sowie die Speiseröhre zu untersuchen. Systematisch sind die Aktivität der Leberenzyme und die Nierenfunktion (Kreatinin, Harnstoffstickstoff) zu prüfen; periodisch Röntgenaufnahmen der Brustorgane. Der Zustand des Knochenmarks ist dreimal zu überprüfen (vor Therapiebeginn, während der Behandlung und nach Abschluss des Kurses).

Das Präparat kann eine akute oder langfristige Hepatotoxizität auslösen, die zur Fibrose und Leberzirrhose führen kann. Langzeittherapien mit kumulativen Dosen von 1,5 g oder über zwei Jahre und länger bergen das Risiko eines tödlichen Ausgangs.

Angesichts der toxischen Wirkung sollte Methotrexat vermieden werden, wenn gleichzeitig andere hepatotoxische Medikamente eingesetzt werden – außer in Fällen offenkundiger therapeutischer Notwendigkeit.

Die Schwere des toxischen Effekts kann durch begleitende Risikofaktoren wie Fettleber, Alkoholismus, Diabetes mellitus und fortgeschrittenes Alter des Patienten bedingt sein.

Zur objektiven Einschätzung der Leberfunktion neben biochemischen Werten ist eine Leberbiopsie empfehlenswert, die vor Therapiebeginn oder nach 2 bis 4 Monaten durchgeführt wird.

Bei moderater Fibrose oder Zeichen einer Zirrhose sollte die Methotrexat-Therapie sofort abgebrochen werden; bei leichter Fibrose wird eine erneute Biopsie nach sechs Monaten empfohlen. Bei geringfügigen feingeweblichen Veränderungen der Leber (leichte Portalentzündung, Fettinfiltration) ist besondere Vorsicht bei der weiteren Anwendung des Präparats geboten.

Bei Geschwürmundentzündung (Stomatitis) und Diarrhöe muss die Methotrexat-Therapie aufgrund des hohen Risikos für hämorrhagische Enteritis und Darmwandperforation unterbrochen werden.

Patientinnen müssen direkte Sonneneinstrahlung und UV-Bestrahlung vermeiden, um eine photosensibilisierende Reaktion zu verhindern.

Der Einfluss des Präparats auf das Immunsystem bei der Durchführung von Immuntests sowie die mögliche Exazerbation nach Impfung sind zu berücksichtigen; daher ist eine Immunisierung im Zeitraum von 3 bis 12 Monaten nach Therapieende kontraindiziert (außer in vom Arzt empfohlenen Fällen), wobei auch Kontaktpersonen gegen Poliomyelitis geimpft werden müssen. Der Patient muss ein Gesichtsmask tragen, um den Kontakt mit der Polio-Impfstoff zu vermeiden.

Während der Behandlung müssen Patienten im gebrechlichen Alter sichere Kontrazeptionsmethoden anwenden; nach Therapieende sollten Männer drei Monate und Frauen mindestens einen Ovulationszyklus lang kontraceptiv geschützt sein.

Zur Verringerung der Toxizität hoher Methotrexat-Dosen wird dem Patienten nach der Gabe Folinsäure (Kalziumfolinat) verabreicht.

Aufgrund des Einflusses auf das Zentralnervensystem (Schwindel, Erschöpfung) müssen Patienten während der Therapie von der Teilnahme am Straßenverkehr oder an mechanischen Arbeiten ausgeschlossen werden.

Arzneimittelinteraktionen

Da Methotrexat zytotoxisch wirkt, muss die gleichzeitige Einnahme anderer Medikamente mit dem behandelnden Arzt abgestimmt werden. Unter Berücksichtigung der Eigenschaften und Besonderheiten des Präparats sowie des Patientenzustands wird empfohlen, schwerwiegende Nebenwirkungen zu vermeiden.

Lagerung

Das Arzneimittel lichtgeschützt bei einer Temperatur von bis zu 25 °C lagern und vor Kindern schützen.

Haltbarkeit: 3 Jahre