Algeron

Algeron – Das Präparat mit immunstimulierender und viruzidaler Wirkung wird zur Behandlung einer primären, langdauernden aggressiven Hepatitis B eingesetzt.

Darreichungsform und Zusammensetzung

Algeron wird als Lösung zur subkutanen Verabreichung in Form einer transparenten, hellgelben bis farblosen Flüssigkeit geliefert: in sterilen, neutralen, farblosen Glasampullen nach 0,4; 0,5; 0,6; 0,8 oder 1 ml, in Umreifverschlusspackungen aus Polymerfilm (je Packung 1 Spritze) oder je Pappepaket 1 bis 4 Packungen; sowie in farblosen Glasflaschen nach 1 ml, in Umreifverschlusspackungen aus Polymerfilm (je Packung 1 Flasche) oder je Pappepaket 1 bis 4 Packungen.

Zusammensetzung des Inhaltes pro 1 ml Lösung

• Wirkstoff: Zepeginterferon alfa-2b – 0,2 mg;
• Zusätzliche Hilfsstoffe: Dinatriumedetat-Dihydrat (0,056 mg), Polysorbat 80 (0,05 mg), Natriumacetat-Trihydrat (2,617 mg), Natriumchlorid (8 mg), Essigsäure (zur Einstellung des pH-Werts auf bis zu 5,0) sowie Wasser für Injektionszwecke (bis zu 1 ml).

Anwendungshinweise

Algeron wird bei Erwachsenen in Kombination mit Ribavirin zur Behandlung der chronischen persistierenden aggressiven Hepatitis C mit nachgewiesenem HCV-RNA-Status und ohne Zeichen einer Leberdekompensation eingesetzt.

Kontraindikationen

Absolute Kontraindikationen:

• Leberzirrhose, die mit petechialer Mangelhaftigkeit bei einer HIV-Koinfektion und chronischer Hepatitis C verläuft (beim Index Child-Pugh > 6).
• dekompensierte Leberzirrhose (nach der Klassifikation nach Child-Pugh Klasse B und C oder bei Blutung aus den Krampfadern)
• Autoimmunhepatitis sowie andere autoimmune Erkrankungen in der Anamnese
• Funktionsstörungen der Schilddrüse, bei denen eine medikamentöse Therapie zur Normalisierung nicht erfolgreich ist
• Funktionsstörungen des Zentralnervensystems und/oder Epilepsie
• Schwere psychische Erkrankungen, insbesondere Suizidversuche oder depressive Stimmungen (auch im Rahmen der Vorgeschichte)
• Bösartige Tumorerkrankungen
• Durchführung der Behandlung bei Männern mit schwangeren Partnerinnen
• Schwere kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich unkontrollierbarer und instabiler Formen, die mindestens sechs Monate vor Beginn der Therapie bestanden
• Schwere Nierenerkrankungen (einschließlich renale Insuffizienz, die Notwendigkeit einer Hämodialyse sowie eine Kreatinin-Klärleistung unter 50 ml/min);
• Eine ausgeprägte Thrombozytopenie (Thrombozyten < ...); ^{der 25×109/l} Neutropenie (< ...); ^{der 0,5×109/l} Ein Hämoglobinwert unter 85 g/l;
• Seltene Erbkrankheiten wie z. B. Laktaseinsuffizienz oder Glukose-Galaktose-Malabsorption
• Hämoglobinopathien (z. B. Sichelzellenanämie, Thalassämie)
• Patientinnen im Alter von bis zu 18 Jahren
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Überempfindlichkeit auf die Wirkstoffe sowie auf Ribavirin

Vorsicht ist geboten bei Anwendung von Algeron im Falle der folgenden Erkrankungen oder Zustände

• Diabetes mellitus, insbesondere wenn eine Neigung zur Ketoazidose besteht
• Schwere Lungenerkrankungen (z. B. langdauernde obstruktive Lungenerkrankungen)
• Thrombozytopenie; Neutropenie; Hämoglobin < 100 g/l ^{der 90×109/l} Neutropenie; ^{der 1,5×109/l} Hämoglobin < 100 g/l;
• Koinfektion mit chronischer Hepatitis C bei CD4+-Zellen unter 200/ml oder weniger als 100/ml im Fall eines RNA-Werts über 5000 Kopien/ml
• Begleitendes hämodynamisches Versagen (z. B. bei Lungenembolie oder Thrombophlebitis)
• Kombinierte Anwendung mit myelotoxischen Arzneimitteln

Anwendungsform und Dosierung

Algeron wird subkutan in den Bereich des Oberschenkels oder der Bauchdecke injiziert. Eine intravenöse Verabreichung ist nicht gestattet. Die Injektionsstellen sollten abwechselnd gewählt werden.

Das Präparat zu verschreiben und seine weitere Anwendung zu kontrollieren; dies soll der Arzt mit Erfahrung in der Therapie von Hepatitis-Patientinnen tun.

Das empfohlene Dosierungsregime für Algeron (0,0015 mg/kg Körpergewicht einmal pro Woche) in Kombination mit Ribavirin: die minimale Spritzenvolumina und Dosisberechnung basierend auf dem Gewicht.

Verwendung einer 0,4-ml-Spritze

• Bei 40 kg: 0,06 mg pro 0,3 ml
• Bei 41 bis 46 kg: 0,07 mg pro 0,35 ml
• Bei 47 bis 53 kg: 0,08 mg pro 0,4 ml

Verwendung einer 0,5-ml-Spritze

• Bei 54 bis 60 kg: 0,09 mg pro 0,45 ml
• Bei 61 bis 66 kg: 0,1 mg pro 0,5 ml

Verwendung einer 0,6-ml-Spritze

• Bei 67 bis 73 kg: 0,11 mg pro 0,55 ml
• Bei 74 bis 80 kg: 0,12 mg pro 0,6 ml

Spritzeninhalt ab 0,8 ml:

• Bei einem Gewicht von 81 bis 86 kg: 0,13 mg pro 0,65 ml
• Bei einem Gewicht von 87 bis 93 kg: 0,14 mg pro 0,7 ml
• Bei einem Gewicht von 94 bis 100 kg: 0,15 mg pro 0,75 ml
• Bei einem Gewicht von 101 bis 106 kg: 0,16 mg pro 0,8 ml

Verwendung der 1-ml-Spritze

• Bei einem Gewicht von 107 bis 113 kg: 0,17 mg pro 0,85 ml
• Bei einem Gewicht von 114 bis 120 kg: 0,18 mg pro 0,9 ml
• Bei einem Gewicht von 121 bis 126 kg: 0,19 mg pro 0,95 ml
• Bei einem Gewicht von 127 bis 133 kg: 0,2 mg pro 1 ml

Jede Flasche oder Spritze mit der Lösung ist ausschließlich für eine einmalige Anwendung bestimmt; das Mischen der im Flakon oder in der Spritze enthaltenen Lösung sowie die gleichzeitige Gabe anderer Arzneimittel sind nicht erforderlich.

Die Verabreichung der Lösung an krankhafte Stellen, Bereiche mit Knoten und Indurationen oder gerötete Hautpartien wird nicht empfohlen.

Die Anwendung einer doppelten Dosis von Algeron ist untersagt.

Eine Änderung der Therapie ohne ärztliche Beratung ist nicht gestattet.

Ribawirin sollte täglich zusammen mit der Nahrung eingenommen werden. Die Tagesdosis richtet sich nach dem Körpergewicht (Einzelndosis morgens und abends):

• Bis 65 kg: 400 mg/400 mg
• 65 bis 85 kg: 400 mg morgens und 600 mg abends
• 86 bis 105 kg: 600 mg morgens und 600 mg abends
• Ab 105 kg: 600 mg morgens und 800 mg abends

Die Dauer der Therapie wird durch das Virusgenotyp bestimmt:

• Der Genotyp HCV-Typ 1: Eine frühe virologische Antwort (Verschwinden bis zur 12. Behandlungswoche oder Senkung der Viruslast auf mindestens 100-fach) deutet darauf hin, dass eine anhaltende Remission erreicht wird. In diesem Fall ist es ratsam, die Therapie im Verlauf von 9 Monaten (entspricht der allgemeinen Kurzdauer von 48 Wochen) fortzusetzen. _log10 (in 100 Mal) und mehr) sagt das Erreichen einer anhaltenden Antwort voraus. In diesem Fall ist es empfehlenswert, die Behandlung noch im Laufe von 9 Monaten (die allgemeine Dauer des Kurses – 48 Wochen) fortzusetzen. Wenn keine frühe virologische Antwort vorliegt, ist das Erreichen der Remission unwahrscheinlich;
• Der Genotyp HCV-Typ 2 und 3: Bei frühzeitiger virologischer Antwort innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung wird empfohlen, diese um weitere 12 Wochen (die allgemeine Kurzdauer beträgt somit 24 Wochen) fortzuführen. Eine Verlängerung der Therapie bringt keine zusätzlichen Vorteile.
• Genotyp HCV 4: Patientinnen mit diesem Genotyp sprechen insgesamt schlecht auf die Therapie an. Bei dieser Behandlungsstrategie wird auch beim Genotyp 1 meist festgehalten.

Treten unerwünschte Nebenwirkungen oder Abweichungen der Laborparameter im mittleren Schweregrad auf, müssen die Dosen von Algeron oder Ribavirin verringert oder die Therapie abgebrochen werden. Eine Dosiserhöhung bis zum Ausgangswert kann nach Normalisierung des Zustands bzw. der Laborwerte erfolgen.

Eine Anpassung der Dosierung ist bei Auftreten hämatologischer Nebenwirkungen erforderlich.

Die Tagesdosis von Ribavirin sollte auf bis zu 600 mg reduziert werden, wenn das Hämoglobin unter 100 g/l absinkt. Bei einem weiteren Absinken dieser Kennziffer unter 85 g/l wird die Gabe von Algeron und Ribavirin wieder aufgenommen. Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen bedürfen besonderer Vorsicht.

Bei einer Erhöhung des freien Bilirubins auf bis zu 85,5 µmol/l ist es ratsam, die Tagesdosis von Ribavirin auf maximal 600 mg zu reduzieren.

Algeron und Ribavirin sollten bei fortschreitender Zunahme der Aktivität der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) abgesetzt werden, wenn die Werte mehr als das Doppelte des Ausgangswerts erreichen oder den oberen Normbereich um mehr als das Zehnfache überschreiten.

Bei Auftreten einer mittelgradigen Depression die Dosis von Algeron verringern; die Therapie abbrechen, wenn sich eine schwere Depression entwickelt oder Suizidideen auftreten.

Bei leichter renaler Insuffizienz (die Klärleistung des Kreatinins muss > 50 ml/Min betragen) bei der Durchführung der kombinierten Therapie hinsichtlich der Entwicklung einer Anämie Vorsicht walten lassen.

Nebenwirkungen

Bei der Durchführung der kombinierten Therapie mit Algeron (0,0015 mg/kg pro Woche) und Ribawirin zeigten die Nebenwirkungen einen leichten bis mäßig ausgeprägten Charakter; eine Unterbrechung der Behandlung war in den meisten Fällen nicht erforderlich.

Mögliche Nebenwirkungen (sehr häufig: ≥ 1/10; häufig: ≥ 1/100; gelegentlich: < 1/10 und ≥ 1/1.000; selten: ≥ 1/1.000 und < 1/100; sehr selten: < 1/1.000).

• Verdauungssystem: sehr häufig – Diarrhö, Übelkeit; häufig – Sodbrennen, Appetitverlust, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen.
• Zentrales und peripheres Nervensystem: sehr häufig – Kopfschmerz, Depression, Reizbarkeit, emotionale Labilität; häufig – Schwindel.
• Kardiovaskuläres System: häufig – arterielle Hypotension, Tachykardie.
• Lymph- und hämatologisches System: Sehr häufig treten das Felty-Syndrom, Anämie, Neutropenie sowie Thrombozytopenie auf. In der Regel wird im ersten Therapiemonat eine Verringerung der hämatologischen Parameter beobachtet; nach Dosiskorrektur verbessern sich die Werte innerhalb von 1 bis 2 Monaten.
• Atemwegssystem: Häufig tritt ein trockener Husten auf.
• Skelett-Muskelsystem: Häufig treten Muskel- und Gelenkschmerzen auf.
• Schleimhäute: Häufig treten Entzündungen der Schleimhäute auf, wie z. B. Stomatitis (Mundentzündung), Konjunktivitis, Gingivitis und Blepharitis.
• Haut und subkutanes Fettgewebe: Häufig treten Juckreiz, Abschuppung sowie Trockenheit der Haut auf. Zudem kommt es häufig zu Akne und Haarausfall.
• Laborparameter: Häufig werden Hypertriglyceridämie, Hypoglykämie sowie Veränderungen der Schilddrüsenhormone (insbesondere eine Erhöhung des TSH-Werts) und Hyperglykämie festgestellt.
• Reaktionen an der Injektionsstelle: Häufig treten Entzündungen an der Injektionsstelle auf. Zudem kommen häufig Infiltrate sowie Schmerzen und Juckreiz am Einstichort vor.
• Allgemeine Symptome: Häufig manifestieren sich Fieber, Asthenie, ein grippeähnliches Syndrom, eine erhöhte Erschöpfbarkeit sowie Gewichtsverlust.

Bei Anwendung von Algeron in der Dosis 0,002 mg/kg Körpergewicht pro Woche traten neben den oben genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen auch folgende unerhebliche Wirkungen auf: Herzschmerzen, Menorrhagie sowie Komplikationen an der Injektionsstelle in Form von Zyanose, Punktblutung und Furunkeln.

Komplikationen bei der kombinierten Therapie mit ähnlichen Präparaten wie PEG-Interferon alfa-2b und Ribawirin:

• Verdauungssystem: häufig – Übelkeit, Bauchschmerzen, Durchfall, Appetitverlust; häufig – labiler Stuhl, Dyspepsie, Verstopfung, Erbrechen, Mundtrockenheit, Blähungen, Geschwüre im Mund, Zahnfleischbluten, Mundentzündung, Glossitis; selten – Pankreatitis; sehr selten – ulzeröse und ischämische Kolitis; unklare Häufigkeit – Zahnschäden und Parodontitis.
• Zentrales und peripheres Nervensystem: Sehr häufig – Schlaflosigkeit, Depression, Kopfschmerzen, Schwindel, Reizbarkeit, Konzentrationsstörungen, Besorgtheit; Häufig – Hypästhesie, Störungen des Geschmacksempfindens, Paresthesien, Ataxie, emotionale Labilität, Bewusstseinsverwirrungen, Libidoverlust, Tremor, aggressives Verhalten, Schläfrigkeit, Hyperästhesie, Erregbarkeit, Apathie, Ohnmacht; Gelegentlich – Suizidversuche und Gedanken an Psychose (einschließlich Halluzinationen, aggressives Verhalten, gerichtet auf die Umgebung), periphere Neuropathien, Krampfanfälle; Sehr selten – zerebrovaskuläre Ischämie, Schlaganfall, Polyneuropathie, Enzephalopathie; Bei unbestimmter Häufigkeit – Lähmung des Gesichtsnervs, Neuropathien (einschließlich Mononeuropathien);
• Atemwege: Sehr häufig – Husten, Atemnot, Pharyngitis; Häufig – Rhinorrhoe, Rhinitis, Bronchitis, Sinusitis, respiratorische Störungen, nasale Obstruktion, unproduktiver Husten; Sehr selten – Pneumonie, Lungeninfiltrate, interstitielle Pneumonie;
• Skelett-Muskelsystem: Sehr häufig – knöcherner und muskulärer sowie Gelenkschmerz; Häufig – Arthritis;
• Lymphatisches und hämatologisches System: Sehr häufig – Anämie, Neutropenie; Häufig – Thrombozytopenie, Lymphadenopathie; Sehr selten – Pancytopenie, aplastische Anämie, thrombotische und essentielle thrombocytopenische Purpura;
• Kardiovaskuläres System: Häufig – Tachykardie, Herzklopfen, arterielle Hypertonie/Hypotonie, Blutdruckanstiege; Gelegentlich – Kardiomyopathie, Arrhythmie;
• Endokrines System: Häufig – Hyperthyreose, Hypothyreose;
• Subkutanes Fettgewebe und Haut: Sehr häufig – Alopezie, Hauttrockenheit, Juckreiz, Ausschläge; Häufig – Ekzem, Psoriasis, Exazerbation des Verlaufs bestehender Psoriasis, Reaktion der Photosensibilisation, erythematöse und makulopapuläre Ausschläge, Hautentzündung, vermehrtes Schwitzen, Akne, Störungen von Haut, Nägeln und Haarstruktur, Furunkulose, Hämatom; Gelegentlich – Myositis, Rhabdomyolyse; Sehr selten – toxisch-epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, multiformes exsudatives Erythem;
• Hepatobiliäres System: Häufig – Gelbsucht, Hepatomegalie;
• Immunsystem: Sehr selten – Sarkoidose (Entwicklung oder Verschärfung); Bei unbestimmter Häufigkeit – das Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, Vaskulitis, Lichen ruber planus, rheumatoide Arthritis (Entwicklung oder Verschärfung), Reaktionen auf akute Hypersensibilität, einschließlich Urtikaria, Bronchospasmus, angioneurotisches Ödem und Anaphylaxie;
• Ausscheidungssystem und Nieren: Häufig – beschleunigtes Wasserlassen, Polyurie; gelegentlich – renale Insuffizienz, gestörte Nierenfunktion; sehr selten – nephritisches Syndrom;
• Fortpflanzungssystem: häufig – Hypermenorrhöe, Amenorrhöe, Dysmenorrhöe, Ovarialdysfunktion, Mastodynie, vaginale Dysfunktion (bei Frauen); Prostatitis, Impotenz, sexuelle Funktionsstörung (bei Männern);
• Organe des Gehörs: häufig – Tinnitus, Hörverlust/Minderung, Mittelohrentzündung;
• Organe der Sehkraft: häufig – Konjunktivitis, Augenschmerz, Sehstörungen, Tränendrüseninfektion; selten – Retinopathie, intraokulare Hämatome, Okklusion von Netzhautvenen oder -arterien, Herdveränderungen der Netzhaut, Neuritis des Sehnervs, Einschränkung des Gesichtsfelds oder Absenkung der Sehleistung, Papillenödem;
• Laborparameter: häufig – Hyperbilirubinämie, erhöhte Alaninaminotransferase-Aktivität, Hyperurikämie, gestörte Schilddrüsenhormonspiegel (Hyper- und Hypothyreose), Hyper- und Hypoglykämie, Hypokalzämie; sehr selten – Hyperlaktazidämie, Hypertriglyceridämie, Laktatazidose;
• CD4+-Lymphozyten: häufig – reversible Senkung der absoluten CD4+-Lymphozytenzahl ohne Änderung ihres Prozentsatzes. Diese Veränderungen weisen einen vollständig reversiblen Charakter auf; der negative Einfluss auf die Viruslast bei Patienten mit HIV-Koinfektion und chronischer Hepatitis wurde während der Therapie und nach Therapieabschluss nicht beobachtet;
• Reaktionen an der Injektionsstelle: sehr häufig – Entzündung und Schmerz am Einstichort;
• Allgemeine Nebenwirkungen: sehr häufig – grippeähnliches Syndrom, Fieber, Asthenie, erhöhte Erschöpfbarkeit, Schüttelfrost, Gewichtsverlust; häufig – Unwohlsein, Schmerzen im Unterbauch und Brustkorb, Durst;
• Andere Nebenwirkungen: häufig – Pilz- oder Virusinfektionen.

Besondere Hinweise

Das Sicherheitsprofil von Algeron (Monotherapie oder in Kombination mit Ribawirin) bei Frauen unter 18 Jahren sowie bei Patienten nach Leber- oder Organtransplantation ist nicht untersucht.

Die Gabe von Algeron an Patientinnen mit schweren psychischen Störungen (einschließlich solcher, die in der Anamnese erwähnt werden) ist nur nach sorgfältiger individueller Abklärung und entsprechender Behandlung der psychischen Verwirrung möglich.

Der Zustand von Patientinnen mit Depression in der Anamnese ist hinsichtlich des Auftretens depressiver Merkmale während der Therapie sowie innerhalb eines halben Jahres nach deren Abschluss zu überwachen. Bei Zunahme oder Persistenz der Symptome, insbesondere der Depressionen, aggressiven Verhaltens oder suizidaler Absichten, ist Algeron abzusetzen und eine termingemäße Konsultation mit einem Psychiater sicherzustellen.

Bei Vorliegen von Herzkrankheiten vor Beginn und während der Behandlung wird die Durchführung eines EKGs empfohlen. Durch Ribawirin kann bedingt eine Anämie den Verlauf der Herz-Kreislauf-Erkrankungen verschlimmern; bei Exazerbation des Zustands muss die Therapie abgebrochen werden.

Im Falle von Bronchospasmus, Nesselfieber, anaphylaktischen Reaktionen oder angioneurotischem Ödem ist ein sofortiger Abbruch der Algeron-Therapie und die unverzügliche Einleitung der entsprechenden Behandlung erforderlich. Bei vorübergehenden Symptomen ist ein Therapieabbruch nicht notwendig.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei Patienten über 50 Jahren, die Algeron mit Ribawirin anwenden, muss das Risiko einer möglichen Anämieentwicklung sorgfältig geprüft werden.

Vor Beginn der Therapie wird allen Patienten eine Nierenfunktionsprüfung empfohlen; bei einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min sollte die kombinierte Therapie nicht durchgeführt werden.

Im Falle eines petechialen Hautausschlags ist die Behandlung abzubrechen.

Auch im Verlauf der Therapie sind folgende Zustände oder Komplikationen zu berücksichtigen:

• Fieber: Bei anhaltendem Fieber ist das Vorhandensein anderer Ursachen auszuschließen.
• Hydratation: Es ist sicherzustellen, dass die Flüssigkeitszufuhr adäquat ist, um eine arterielle Hypotension zu vermeiden, die durch eine Verringerung des Liquorvolumens im Körper entstehen kann.
• Bei Auftreten respiratorischer Symptome wie Husten, Fieber und Atemnot ist eine Röntgenuntersuchung des Brustkorbs erforderlich.
• In Einzelfällen können Autoantikörper auftreten (meist bei Vorliegen einer genetischen Veranlagung für Autoimmunerkrankungen). Bei Psoriasis und Sarkoidose wird Algeron vorsichtig eingesetzt; im Falle einer Verschlechterung ist das Absetzen der Therapie möglich.
• Bei Infektionen (viral, bakteriell oder pilzartig) ist eine Einstellung von Algeron erforderlich, falls schwere Komplikationen auftreten.
• Bei Sehstörungen ist oft eine ophthalmologische Untersuchung notwendig.
• Es wird empfohlen, regelmäßige Zahnarztbesuche durchzuführen (wegen des hohen Risikos für pathologische Veränderungen im Bereich der Parodontalgewebe und Zähne).
• Mögliche Entwicklung einer Hypothyreose oder Hyperthyreose. Bei fehlgesteuerter Aktivität des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons ist eine Dosisanpassung von Algeron erforderlich.
• Im Falle eines Auftretens der Symptome einer Pankreatitis ist eine Einstellung der Therapie notwendig.
• Standard-klinische und biochemische Blutuntersuchungen müssen bis zur Festlegung des Therapieverlaufs sowie während der Behandlung durchgeführt werden.

Die Anwendung von Algeron kann durch das Auftreten einer ulzerativen, hämorrhagischen oder ischämischen Kolitis im Verlauf von 12 Wochen ab Behandlungsbeginn begleitet sein. Typische Merkmale der Kolitis: Blut im Stuhl, Bauchschmerzen und Fieber. Im Falle ähnlicher Beschwerden ist eine sofortige Einstellung der Therapie erforderlich.

Tritt während der Einleitungsphase der Therapie Schwindel, Schwäche, Verwirrtheit des Bewusstseins oder Müdigkeit auf, so muss von der Teilnahme am Straßenverkehr sowie an Arbeiten mit Maschinen und Fahrzeugen abgesehen werden.

Hinweise zu Arzneimittelinteraktionen

Bei der kombinierten Anwendung von Algeron mit bestimmten Substanzen oder Medikamenten kann die Entwicklung der folgenden Effekte eintreten:

• Medikamente, deren Metabolismus durch die Isoenzyme CYP2D6 oder CYP2C8/C9 beeinflusst wird: Es ist eine Erhöhung der Aktivität dieser Isoenzyme zu beobachten (die Kombination erfordert Vorsicht);
• Theophyllin: Hemmung der Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzym 1A2; _Р450 sowie die Erhöhung der Fläche unter der Kurve „Konzentration-Zeit" (AUC) von Theophyllin (es ist eine Kontrolle seiner Konzentration und eine Dosisanpassung erforderlich);
• Methadon: Erhöhung des mittleren Spiegelstandes seiner Metaboliten (eine Kontrolle der Symptome einer Intoxikation wird gefordert);
• Hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) bei Patientinnen mit HIV-Typ-1: Eine Erhöhung des Risikos für die Entwicklung eines metabolischen Azidose-Syndroms; diese Kombination erfordert daher besondere Vorsicht.

Die Kombination von Ribavirin mit Didanosin wird aufgrund der möglichen Entwicklung einer peripheren Neuropathie, einer fetalen Leberfunktionsstörung, einer symptomatischen Laktatazidose und einer Pankreatitis nicht empfohlen.

Lagerungsdauer und Lagerungsbedingungen

Das Arzneimittel sollte lichtgeschützt an einem für Kinder unzugänglichen Ort bei einer Temperatur von 2–8 °C aufbewahrt werden; Gefrieren ist zu vermeiden.

Die Haltbarkeitsdauer beträgt zwei Jahre.