Diferelin

Diferelin – das Präparat zur Unterdrückung der Aktivität.

Darreichungsform und Inhalt

Diferelin wird in folgenden galenischen Formen angeboten:

• Lyophilisat zur Herstellung einer Lösung für die subkutane Anwendung: fast weißes Pulver, das im beigefügten Lösungsmittel dispergiert wird und eine praktisch klare Lösung bildet; das Lösungsmittel ist eine farblose, transparente Flüssigkeit (in farblosen Glasflaschen, zu 7 Flaschen in einem Papierkarton zusammen mit dem Lösungsmittel in Einwegspritzen nach 1 ml, zu 7 Spritzen in der Packung).
• Lyophilisat zur Herstellung einer Suspension für die intramuskuläre Anwendung des verlängerten Effekts: weiß bis cremefarben (zu 3,75 mg) oder gelblich (zu 11,25 mg), im beigefügten Lösungsmittel dispergierend mit Bildung einer Suspension, die weiß bis cremefarben (zu 3,75 mg) oder gelblich (zu 11,25 mg) ist; das Lyophilisat befindet sich in leicht getrübbten Glasflaschen (zu 1 Flasche in einem Papierkarton zusammen mit einer Einwegspritze aus Polypropylen und dem Lösungsmittel in Einwegspritzen nach 2 ml, zu 1 Spritze in der Packung), sowie Injektionsnadeln (2 Stück).

Der Inhalt einer Glasflasche mit Lyophilisat zur Herstellung einer Lösung für die subkutane Anwendung umfasst:

• Wirkstoff: Triptorelin – 0,1 mg (in Form von Triptorelinacetat);
• Hilfsstoff: Mannitol – 10 mg.

Lösungsmittel: Natriumchlorid – 9 mg, Wasser für Injektionszwecke – bis zu 1000 mg.

Inhalt des Fläschchens 1 (lyophilisiertes Pulver zur Herstellung einer Suspension zur intramuskulären Verabreichung):

• Wirkstoff: Triptorelin – 3,75 oder 11,25 mg (in Form von Triptorelacetat; die Überschussmenge der Substanz dient zur Sicherstellung der Applikationsdosis im Präparat).
• Hilfsstoffe (entsprechend 3,75/11,25 mg): Copolymer aus D,L-Milchsäure und Glycolsäure – jeweils 160/250 mg, Mannitol – 85/85 mg, Natriumcarboxymethylcellulose – 30/30 mg, Polysorbat 80 – 2/2 mg.

Lösungsmittel: Mannitol – 16 mg, Wasser für Injektionszwecke – bis zu 2000 mg.

Anwendungshinweise

Anleitung zur subkutanen Verabreichung

Diferelin wird bei der Behandlung weiblicher Unfruchtbarkeit eingesetzt: zur Stimulation der Eierstöcke in Kombination mit Gonadotropinen (menschliches menopausales Gonadotropin [hMG], menschliches Choriongonadotropin [hCG], follikelstimulierendes Hormon [FSH]) in Programmen der assistierten Reproduktion und bei anderen Fertilitätsbehandlungen.

Suspensionslösung zur Verlängerung der Wirkdauer für die intramuskuläre Verabreichung

• Prostatakarzinom (lokal fortgeschritten [als Monotherapie oder adjuvant nach Durchführung einer radikalen Therapie], metastasiert)
• Präpubertäres Kryptorchidismus und vorzeitige Geschlechtsreife
• Endometriose (extragenital und genital)
• Uterusfibromyom (vor der operativen Intervention)
• Indikationen: weibliche Unfruchtbarkeit im Rahmen von Programmen zur extrakorporalen Befruchtung

Kontraindikationen

• Indikationen: Hormonunabhängiges Prostatakarzinom sowie Zustand nach chirurgischer Orchiektomie
• Kontraindikationen: Schwangerschaft und Stillzeit
• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe des Präparats sowie andere gonadotropin-freisetzende Hormone (GnRH)

Diferelin ist indiziert zur Anwendung als Suspension bei Osteoporose und beim Syndrom der polyzystischen Ovarien.

Anwendung und Dosierung

Lösung für die subkutane Gabe

Diferelin wird subkutan appliziert.

Es sind zwei Behandlungszyklen möglich:

• Der Kurzzyklus: Täglich 0,1 mg ab dem zweiten Zyklustag (Beginn der Ovarialstimulation). Die Therapie wird einen Tag vor der geplanten Gabe von Humanem Choriongonadotropin beendet. Dauer des Zyklus: 10–12 Tage.
• Der Langzyklus: Täglich 0,1 mg ab dem zweiten Zyklustag. Nach Desensibilisierung der Hypophyse (E2 ist um 50 pg/ml gesunken, d.h. etwa am fünfzehnten Tag nach Therapiebeginn) wird die Ovarialstimulation mit Gonadotropinen fortgesetzt; dabei werden die subkutanen Injektionen in gleicher Dosierung weitergeführt. Der Zyklus wird einen Tag vor der geplanten Gabe von Humanem Choriongonadotropin beendet. Die Therapiedauer wird individuell vom Arzt festgelegt.

Zur Vorbereitung der Lösung das beiliegende Lösungsmittel in das Fläschchen mit dem Lyophilisat einziehen und anschließend bis zur vollständigen Auflösung schütteln.

Suspension für die intramuskuläre Gabe mit verlängerter Wirkung

Differelin ausschließlich intramuskulär in den Gesäßmuskel injizieren.

Das Dosierungsschema richtet sich nach den klinischen Gegebenheiten.

• Prostatakarzinom: Langzeittherapie mit 3,75 mg alle vier Wochen oder Kurzzeittherapie mit 11,25 mg alle drei Monate; bei gleichzeitiger Durchführung einer radikalen Operation wird die langfristige Therapie (drei Jahre) bevorzugt.
• Präpubarche: 1,875 mg alle 28 Tage (bei Körpergewicht bis 20 kg) oder 3,75 mg (bei Körpergewicht ab 20 kg).
• Endometriose: 3,75 mg einmal alle vier Wochen oder 11,25 mg einmal alle drei Monate; die Injektion erfolgt in den ersten fünf Tagen des Menstruationszyklus. Die Therapiedauer beträgt bis zu sechs Monaten und richtet sich nach Schweregrad sowie anatomischen und funktionellen Veränderungen. Eine erneute Gabe von Triptorelin oder einem anderen GnRH-Analogon wird nicht empfohlen.
• Unfruchtbarkeit bei Frauen: 3,75 mg als eine Injektion am zweiten Zyklustag. Im Anschluss an die Desensibilisierung der Hypophyse (Kontrolle des Östrogenspiegels im Plasma unter 50 IE/ml) erfolgt nach etwa 15 Tagen die Einleitung mit Gonadotropinen.
• Uterusfibrom: 3,75 mg alle vier Wochen; die Suspension wird in den ersten fünf Tagen des Menstruationszyklus injiziert. Für Patientinnen vor einer Operation beträgt die Therapiedauer drei Monate;

Die Suspension für die intramuskuläre Anwendung wird unmittelbar vor der Injektion durch Auflösen des Lyophilisats im beiliegenden Lösungsmittel hergestellt.

Nebenwirkungen

Anleitung zur subkutanen Applikation

Zu Beginn der Kombination von Diferelin mit Gonadotropinen können Störungen des Fortpflanzungssystems in Form einer Hyperstimulation der Eierstöcke (Bauchschmerzen, Vergrößerung der Eierstöcke) auftreten.

Im Verlauf der Therapie können folgende Nebenwirkungen auftreten:

• Fortpflanzungssystem: sehr häufig – Vaginaltrockenheit, plötzliche Blutungen, Dyspareunie und Libidoverlust (in Verbindung mit einer Hypophysenachgiebigkeit).
• Verdauungssystem: Erbrechen, Übelkeit sowie eine Zunahme der Aktivität der Lebertransaminasen
• Zentrales und peripheres Nervensystem: Sehstörungen, emotionale Labilität und Kopfschmerzen
• Knochen- und Muskelsystem: Gelenk- und Muskelschmerzen. Bei Langzeittherapie mit GnRH-Analoga kann es zur Knochendemineralisierung kommen, was das Risiko für die Entwicklung einer Osteoporose erhöht (diese Komplikation wird jedoch bei der kurzfristigen Anwendung von Diferelin in der Dosierung von 0,1 mg nicht beobachtet).
• Kardiovaskuläres System: Erhöhung des arteriellen Blutdrucks.
• Allergische Reaktionen: Hautausschlag (Exanthem), Nesselsucht (Urtikaria) und Juckreiz; selten – Angioödem.
• Lokale Reaktionen: Schmerzen an der Einstichstelle.
• Sonstige: Zunahme des Körpergewichts.

Suspensio für die intramuskuläre Verabreichung mit verlängerter Wirkdauer

• Knochen- und Muskelsystem: Bei einer langwierigen Therapie kann es zur Entkalkung der Knochen kommen, was ein Risikofaktor für die Entwicklung von Osteoporose darstellt. Zu Beginn der Prostatakrebs-Therapie können Patientinnen eine vorübergehende Verstärkung der Schmerzen in den metastasierten Knochen erleben (eine symptomatische Behandlung ist angezeigt). In Einzelfällen treten Funktionsstörungen und Symptome auf, die mit einer Kompression des Rückenmarks durch Metastasen verbunden sind (Dauer 7–14 Tage). Zudem kann zeitweise eine kurzfristige Erhöhung der sauren Phosphatase im Blut nachweisbar sein.
• Kardiovaskuläres System: In Einzelfällen können Schwindelgefühle sowie arterielle Hypertonie auftreten.
• Zentralnervensystem: In Einzelfällen kann es zu Sehstörungen und einer erhöhten emotionalen Labilität kommen.
• Sexuelles System: Bei Männern kann es zu einer Senkung der Potenz kommen; bei Frauen sind Depression, Kopfschmerzen, Libidoveränderungen, Schwellung der Brustdrüsen, Trockenheit der Scheiden Schleimhaut sowie Dyspareunie möglich. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Gonadotropinen kann das Syndrom der Eierstockhyperstimulation entstehen; bei der Therapie der vorzeitigen Geschlechtsreife bei Mädchen können blutige Scheidenausflüsse auftreten; bei einer langwierigen Behandlung kann eine hypogonadotrope Amenorrhoe eintreten.
• Verdauungssystem: In Einzelfällen können Übelkeit und Erbrechen auftreten.
• Allergische Reaktionen: Hautausschlag, Nesselsucht, Juckreiz; in sehr seltenen Fällen Angioödem.
• Lokale Reaktionen: In Einzelfällen kann an der Einstichstelle ein Schmerz auftreten.
• Weitere Nebenwirkungen: In Einzelfällen können Fieber und Gewichtszunahme auftreten.

Wichtige Hinweise

Vor Beginn der Anwendung muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Die Lösung für die subkutane Verabreichung

Die Gegenreaktion der Eierstöcke auf die subkutane Gabe von Diferelin kann bei Patientinnen mit einer Veranlagung zu einem polyzystischen Ovarialsyndrom erheblich zunehmen.

Die Reaktion der Eierstöcke auf die Gabe von Diferelin in Kombination mit Gonadotropinen kann bei verschiedenen Patientinnen unterschiedlich ausfallen; selbst bei derselben Patientin können sich die Reaktionen im Verlauf verschiedener Zyklen unterscheiden.

Die Stimulation der Ovulation muss unter ärztlicher Aufsicht durchgeführt werden, wobei regelmäßige Kontrollen mittels klinischer und laborchemischer Methoden (Durchführung einer Dopplersonographie sowie Bestimmung des Östrogengehalts im Plasma) erforderlich sind. Bei einer exzessiven Reaktion der Eierstöcke ist es ratsam, die Stimulation zu unterbrechen und die Injektion von Gonadotropinen einzustellen.

Da in einigen Fällen während der Therapie Sehstörungen auftreten können, ist Vorsicht bei der Teilnahme am Kraftverkehr sowie bei der Ausübung potenziell gefährlicher Tätigkeiten geboten, die eine hohe Konzentration der Aufmerksamkeit und schnelle psychomotorische Reaktionen erfordern.

Suspension mit verlängerter Wirkung für die intramuskuläre Verabreichung

Zu Beginn der Therapie kann eine Verstärkung klinischer Merkmale auftreten; daher sollte Diferelin bei Patienten mit Prostatakrebs, die einem Risiko für die Entwicklung einer Wirbelsäulenkompression oder einer Unbeweglichkeit von Gelenken unterliegen, vorsichtig eingesetzt werden. Im Verlauf des ersten Monats der Therapie ist eine sorgfältige ärztliche Überwachung dieser Patientinnen erforderlich.

Bei Polyzystose der Eierstöcke sollte das Stimulationsschema mit Diferelin aufgrund des Risikos einer Vergrößerung der Anzahl induzierter Follikel vorsichtig angewendet werden.

Bei der extrakorporalen Befruchtung ist eine sorgfältige Überwachung des Stimulationszustands des Zyklus notwendig, um Patientinnen mit einem Risiko für das Syndrom der Hyperstimulation der Eierstöcke zu identifizieren; bei Bedarf muss die Gabe von Humanem Choriongonadotropin eingestellt werden.

Medikamentöse Wechselwirkungen

Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen zwischen Diferelin und anderen Arzneimitteln vor.

Haltbarkeit und Lagerungsbedingungen

An einem für Kinder unzugänglichen Ort bei einer Temperatur von bis zu 25 °C lagern.

Haltbarkeit

• Liofilisat zur Herstellung der Lösung für die subkutane Anwendung – 24 Monate;
• Haltbarkeit des Liofilisats zur Herstellung der Suspension für die intramuskuläre Anwendung: auf 3,75 mg beträgt sie 2 Jahre; auf 11,25 mg beträgt sie 3 Jahre. Die Haltbarkeit des Lösungsmittels beträgt 5 Jahre.