Siwoks

Siwoks – das mikrobizide Präparat der Klasse oksasolidinonow, zeigend die Aktivität in der Beziehung anaerobnych der Mikroorganismen, des breiten Spektrums aerobnych der grampositiven Bakterien, einiger gramnegativer Bakterien.

Die Form der Ausgabe und der Bestand

Siwoks werden in folgenden Darreichungsformen angeboten:

• Die Lösung für Infusionen: durchsichtiger, farbloser oder leicht gelblicher Liquor (in Einweg-Infusionsbeutel aus dem Film Excel, versiegelt in eine laminierte Folie, erhältlich in Packungen zu 1, 2, 5, 10 oder 25 Beuteln);
• Tabletten mit Hülle: oval, weiß oder fast weiß; auf einer Seite rote Aufschrift „ZYVOX 600 mg" (in Blisterpackungen oder Umreifenschachteln zu je 10 Stück, erhältlich in Pappeinheiten pro Blister oder Schachtel);
• Granulate zur Herstellung von Suspensionen für die orale Aufnahme: weiß oder hellgelb; Suspension aus den Granulen – gleichmäßig, Farbe von Weiß bis Hellgelb (in Flaschen aus dunklem Glas zu 66 g, Inhalt 150 ml, inklusive dosiertem Löffel, erhältlich in Pappeinheiten pro Flasche).

Der Zubereitungsbestand enthält pro 1 ml Infusionslösung:

• Der Wirkstoff: Linesolid – 2 Milligramm;
• Die Hilfsstoffe: wasserfreies Zitronensäure, Natriumcitrat-Dihydrat, Glucose-Monohydrat sowie Wasser für Injektionszwecke.

Der Zubereitungsbestand enthält pro 1 Tablette:

• Der Wirkstoff: Linesolid – 600 Milligramm;
• Die Hilfsstoffe: Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose (MKZ), Magnesiumstearat, Amylnatriumglykolat, den Farbstoff Opadry White sowie pharmazeutische Rotlacke und Carnaubawachs.

Der Zubereitungsbestand enthält pro 1 Dosis aus Granulat zur Suspension (5 ml):

• Der Wirkstoff: Linesolid – 100 Milligramm;
• Die Hilfsstoffe: Zitronensäure, Saccharose, Natriumcitrat, Xanthanharz, Natriumcarboxymethylcellulose und MKZ, Aspartam, Natriumbenzoat, Mannit, kolloidales Siliziumdioxid sowie Aromen (Apfel-, Minze-, Vanille- und Apfelmus-Aroma in cremefarbener Formulierung), Natriumchlorid und Süßstoffe.

Angaben zur Anwendung

Siwok wird bei der Therapie infektiös-entzündlicher Erkrankungen eingesetzt, wenn Verdacht auf sensorisch zu Linzolid empfindliche aerobe und anaerobe grampositive Mikroorganismen besteht oder diese bekannt sind (einschließlich Infektionen, die durch Bakteriämie verursacht wurden).

• Die ambulant erworbene Pneumonie: Erreger – Streptococcus pneumoniae (einschließlich multiresistente Stämme, einschließlich solcher mit bakterieller Ausbreitung); Erreger – Staphylococcus aureus (ausschließlich Methicillin-resistente Stämme).
• Die nosokomiale Pneumonie: Erreger – Staphylococcus aureus (einschließlich Methicillin-resistenter und -toleranter Stämme); Erreger – Streptococcus pneumoniae (einschließlich multiresistenter Stämme).
• Schwere Weichteil- und Hautinfektionen, einschließlich Infektionen im Rahmen des diabetischen Fußsyndroms (ohne Zeichen einer Osteomyelitis): Erreger – Staphylococcus aureus (einschließlich Methicillin-resistenter und -toleranter Stämme), Streptococcus agalactiae sowie Streptococcus pyogenes.
• Nicht schwere Weichteil- und Hautinfektionen: Erreger – Staphylococcus aureus (ausschließlich Methicillin-sensitive Stämme) oder Streptococcus pyogenes.
• Infektionen, die gegen Vancomycin resistent sind: Erreger – Enterococcus faecium (einschließlich solcher mit bakterieller Ausbreitung).

Gegenanzeigen

Die Anwendung von Siwok ist bei erhöhter Empfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffkomponenten kontraindiziert.

Absolute Kontraindikationen für die orale Gabe von Siwok (Tabletten, Granulate):

• Die gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidasehemmern (Isocarboxyd, Fenelsin) sowie die zweiwöchige Zeit nach Absetzen dieser Medikamente.
• Das Fehlen der Möglichkeit zur Kontrolle des arteriellen Blutdrucks im Verlauf der Therapie bei Patienten mit Pheochromozytom, unkontrollierter arterieller Hypertonie und Thyreotoxikose sowie bei Patientinnen, die Adrenomimetika (Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin, Paranephrin, Dobutamin) und/oder Dopaminomimetika (Levodopa, Amantadin, Dopamin) erhalten;
• Das Fehlen der Möglichkeit zur Überwachung von Patienten mit einem Serotonin-Syndrom-Risiko;
• Das Karzinoid-Syndrom und/oder die Einnahme von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, trizyklischen Antidepressiva sowie Agonisten (Triptane), Meperidins oder Buspirons; _5-NT1 Rezeptoren-Agonisten (Triptane);
• Das Kindesalter bis zum 12. Lebensjahr (für Tabletten aufgrund der Unmöglichkeit einer adäquaten Dosiseinstellung);

Relative Kontraindikationen (erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen):

• Schwere renale Insuffizienz;
• Schwere hepatische Insuffizienz;
• Systemische Infektionen, die das Lebensrisiko darstellen (insbesondere bei Nutzung venöser Katheter in Intensivstationen);
• Die Schwangerschaft;
• Die Stillphase (da keine Daten zur Absonderung von Linesolid mit der Muttermilch vorliegen, ist es erforderlich, die Anwendung des Präparats während der Therapiezeit einzustellen).

Anwendungsart und Dosierung

Je nach Infektionserreger, Lokalisation und Schwere des Krankheitsverlaufs sowie der klinischen Wirksamkeit wird die Therapiedauer und das Dosierungsregime festgelegt.

Lösung für Infusionen
Die Lösung folgt intravenös, die Dauer der Einführung – von 30 bis 120 Minuten einzuleiten, die Tagesdosis ist es empfehlenswert, auf 2 Male zu teilen.

Für Erwachsene und Kinder über 12 Jahre wird folgendes Dosierungsregime empfohlen:

• Bei extraklinischer Pneumonie, nosokomialer Pneumonie, Weichteilinfektionen und Hautinfektionen (einschließlich bakteriämieassoziierter Formen) – 600 mg alle 12 Stunden während 6 Wochen; ^11/2-2 Enterokokken-Infektionen (einschließlich bakteriämieassoziierter Formen) – 600 mg alle 12 Stunden während 2–4 Wochen.
• Für Kinder bis zum 12. Lebensjahr wird folgendes Dosierungsregime empfohlen:

Bei extraklinischer Pneumonie, nosokomialer Pneumonie, Weichteilinfektionen und Hautinfektionen (einschließlich bakteriämieassoziierter Formen) – 10 mg/kg alle 8 Stunden während 10 Wochen.

• Die ausserklinische Lungenentzündung, gospitalnaja die Lungenentzündung, der Infektion der weichen Texturen und der Haut (in einschl. begleitet von der Bakteriämie) – auf 10 Milligrammen/kg jede 8 tsch während ^11/2-2 Wochen;
• Enterokokken-Infektionen (einschließlich begleitender Bakteriämie) – 10 mg/kg alle 8 Stunden über 2–4 Wochen.

Vor der Anwendung muss die Schutzfolie entfernt werden, das Infusionspaket ca. eine Minute zusammengedrückt werden, um den Fluss zu prüfen; ein Durchfluss deutet auf einen Dichtheitsverlust hin, sodass die Lösung nicht mehr steril und unbrauchbar ist.

Es dürfen Infusionsbeutel nicht dauerhaft verbunden werden oder teilweise gefüllte Packungen verwendet werden.

Nach Abschluss der Prozedur sind Reste der unverwendeten Lösung als Abfall zu entsorgen.

Patientinnen, die eine parenterale Siwok-Therapie begonnen haben, können nach klinischen Indikationen auf eine orale medikamentöse Form umschalten; dabei ist keine Dosisanpassung erforderlich, da die Bioverfügbarkeit von Linezolid bei oraler Aufnahme praktisch 100 % beträgt.

Zur oralen Einnahme dienen Granulat-Suspensionen sowie Tabletten mit Einlagehülle.
Die Suspension aus Granulaten und Tabletten wird unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen.

Das empfohlene Dosierungsschema zur Behandlung von Infektionen (einschließlich begleitender Bakteriämie):

• Die ambulante Pneumonie, die stationäre Pneumonie – 600 mg alle 12 Stunden über ^11/2-2 Wochen
• Infektionen der Weichteile und der Haut – in einer Dosis von 400 bis 600 Milligramm (je nach Schwere des Krankheitsbildes) alle 12 Stunden während ^11/2-2 Wochen
• Enterokokken-Infektionen – in einer Dosis von 600 Milligramm alle 12 Stunden während 2–4 Wochen.

Bei Kindern über fünf Jahren wird Siwoks in der Dosierung von 10 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, aufgeteilt auf zwei Einnahmen empfohlen.

Für Kinder und Erwachsene darf die Höchstdosis von 600 Milligramm zweimal täglich nicht überschreiten.

Die Zubereitung einer Suspension zur oralen Einnahme aus den Granulaten:

1. Das Fläschchen leicht zu klopfen, damit sich das Pulver gleichmäßig verteilt;
2. Genau 123 ml Wasser mit Hilfe des Messzylinders abmessen;
3. In das Fläschchen die erste Portion des Wassers (ungefähr die Hälfte von 123 ml) einfüllen, wonach das Fläschchen stark geschüttelt wird, um den Inhalt gleichmäßig zu befeuchten;
4. Das bleibende Wasser beizumengen und das Flakon wieder bis zum Erhalten gleichartig suspensii im Umfang 150 ml aufzuschütteln.

Vor dem Verbrauch ist es notwendig, die Suspension zu resuspendieren, indem das Flakon 3–5 Mal umgewendet wird; nicht aufschütteln.

Die Nebenwirkungen.

Gewöhnlich werden unerwünschte Wirkungen beobachtet, die mit der peroralen Anwendung von Siwoksa verbunden sind und einen leichten bis mittleren Schweregrad aufweisen. Häufig wurden Kopfschmerzen, Übelkeit und Durchfall bemerkt.

Die Einordnung der Häufigkeit unerwünschter Reaktionen: sehr selten (< 0,01 %), selten (≥ 0,01 % < 0,1 %), gelegentlich (≥ 0,1 % < 1 %), häufig (≥ 1 % < 10 %) und sehr häufig (≥ 10 %).

Bei erwachsenen Patienten:

• Das Verdauungssystem: selten – Veränderung der Zungenfärbung; oft – Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen (einschließlich spastisch), Verstopfung, Meteorismus und Candidose der Mundschleimhaut.
• Das zentrale und periphere Nervensystem: selten – Störung des Geschmacks; oft – Schlaflosigkeit, Krämpfe, Schwindel und Kopfschmerzen.
• Das urogenitale System: oft – vaginale Candidose.
• Die Haut: oft – Ausschlag.
• Laborparameter: selten – erhöhte Triglyceridkonzentration im Blut, erhöhte Aktivität der Leberenzyme (einschließlich ALT, AST, alkalische Phosphatase), erhöhtes Laktatdehydrogenase-Niveau, erhöhte Amylase- und Lipase-Konzentration sowie Kreatinin- und Bilrubinwerte; häufig – Thrombozytopenie.
• Sonstige Symptome: selten – opportunistische Pilzinfektionen; häufig – Fieber.

Zusätzlich wurden beobachtet: Juckreiz, Dyspepsie, arterielle Hypertonie.

Bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren:

• Verdauungssystem: häufig – Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen (generalisiert und lokal), flüssiger Stuhl.
• Nervensystem: häufig – Schwindel, Kopfschmerzen.
• Haut: selten – Juckreiz; häufig – Exanthem.
• Atmungssystem: häufig – Infektionen der oberen Atemwege, Husten, Pharyngitis.
• Laborparameter: selten – erhöhte Triglyceridkonzentration im Blut, Eosinophilie, erhöhtes ALT-Niveau sowie Kreatinin- und Lipase-Werte;
• Sonstige Symptome: häufig – Schmerzen unklarer Lokalisation, Fieber.

Ergebnisse spontaner Nachvermarktungsforschungen:

• Das Nervensystem: Konvulsionen, periphere Neuropathie;
• Das Verdauungssystem: Veränderung der Zahnfarbgebung;
• Die Sinnesorgane: Episoden von Sehnerven-Neuropathien mit möglichem Sehverlust;
• Der Stoffwechsel: Laktatazidose;
• Allergische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie;
• Dermatologische Manifestationen wie Angioödem, Exantheme und bullöse Infektionen (nach dem Typ des Stevens-Johnson-Syndroms);
• Labormedizinische Kennzahlen: reversible Myelosuppression (Anämie, Felty-Syndrom, Thrombozytopenie, Panzytopenie);
• Sonstige Symptome wie Erschöpfung, Schüttelfrost und Serotonin-Syndrom;

Nebenerscheinungen bei der Anwendung von Siwoks in Form einer Infusionslösung:

• Das Verdauungssystem: häufig – Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksveränderungen, Durchfall, epigastrische Schmerzen (einschließlich spastischer Natur), Veränderungen der Laborparameter: Gesamtbilirubin, AST, ALT, Leukozyten;
• Das Hämatopoetische System: häufig – reversible Anämie, Felty-Syndrom, Thrombozytopenie, Panzytopenie;
• Sonstige: selten – periphere Neuropathien und Sehnerven-Neuropathien bei einer Anwendungsdauer von mehr als 28 Tagen*; häufig – Kopfschmerzen, Candidose.

Hinweis

* Der Zusammenhang zwischen der Anwendung der Siwok-Lösung für Infusionen und der Entwicklung von Neuropathien ist nicht bewiesen, da in den meisten beobachteten Fällen die Patienten oder Präparate gleichzeitig verabreicht wurden, die eine Neuropathie verursachen können (Paroxetin, Amitriptylin, Isoniazid), und/oder die Patienten an Erkrankungen litten, die zu einer Neuropathie führen können (arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, langdauernde Niereninsuffizienz, Hirnabszess, Knochensarkom).

Nebenwirkungen bei der parenteralen Anwendung sind dosisunabhängig und führen in der Regel nicht zur Unterbrechung der Behandlung.

Besondere Hinweise

Im Falle einer bestimmten Infektion oder bei Verdacht auf gramnegativ bedingte Infektionen ist es empfehlenswert, zusätzlich Mittel zu verwenden, die gegen gramnegative Flora wirken.

In einigen Fällen kann sich bei Patientinnen, die Linesolid erhalten haben, je nach Therapiedauer eine reversible Myelosuppression (mit Thrombozytopenie, Felty-Syndrom, Anämie und Panzytopenie) entwickeln. Daher ist es notwendig, im Verlauf der Therapie das Blutbild zu überwachen bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Myelosuppression, bei erhöhtem Risiko für Blutungen, bei gleichzeitiger Anwendung von Linesolid mit Präparaten, die die Thrombozytenzahl verringern, sowie bei einem Hämoglobinwert und/oder deren funktionellen Eigenschaften, und dies über eine Therapiedauer von mehr als 2 Wochen durchführen.

Bei der Gabe antibakterieller Präparate, einschließlich Linesolid, muss das Risiko einer Pseudomembranösen Kolitis unterschiedlicher Schweregrade berücksichtigt werden, insbesondere im Falle des Vorhandenseins von Durchfall.

Infolge der Anwendung antibakterieller Präparate, einschließlich Linezolid, wurden Fälle einer *Clostridium difficile*-assoziierter Diarrhöe (von leichten Formen bis zu schweren) gemeldet. Die Therapie mit Antibiotika schädigt die physiologische Darmflora; das Bakterium *Clostridium difficile* vermehrt sich und produziert Toxine, was zur Entwicklung der Diarrhöe führt. Durch eine exzessive Anzahl an Toxinen kann die Wahrscheinlichkeit eines letalen Ausgangs bei Patienten steigen, da diese Infektionen resistent gegen mikrobizide Therapien sein können; in einigen Fällen ist daher eine Kolektomie notwendig. Ein sorgfältiges Monitoring des Patientenzustands nach der antibakteriellen Therapie zur Erkennung einer mit *Clostridium difficile* verbundenen Diarrhöe ist über einen Zeitraum von 2 Monaten erforderlich.

Im Falle eines Sehverschlechterungs (z. B. Veränderung des Witzes, Farbsehschwäche, Blickfelddefekte oder Saturation) sollten die Patienten unverzüglich eine ophthalmologische Beratung aufsuchen. Das Monitoring der Sehfunktion ist bei allen Patienten notwendig, die Linezolid über einen längeren Zeitraum (3 Monate und mehr) einnehmen sowie bei Patientinnen mit wiederkehrenden Symptomen einer Sehstörung, unabhängig von der Therapiedauer. Bei Auftreten einer Optikusneuropathie oder peripherer Neuropathie wird empfohlen, das Risiko-Nutzen-Verhältnis zur Entscheidungsfindung über die Fortsetzung der Linezolid-Therapie zu bewerten.

Es wurden Fälle einer Laktatazidose im Zusammenhang mit der Anwendung von Linezolid gemeldet; daher ist eine sorgfältige ärztliche Beobachtung des Patientenzustands erforderlich, insbesondere bei erneutem Erbrechen oder Übelkeit unter Antibiotika-Therapie sowie bei unerklärlicher Azidose oder nachgewiesener Senkung der Hydrogencarbonat-Konzentration.

Das Auftreten von Krampfanfällen bei Patienten, die Linezolid eingenommen haben, wurde häufig im Zusammenhang mit einer Vorgeschichte von Krampfanfällen oder einem erhöhten Risiko für deren Entwicklung beobachtet.

Bei der Kombination von Linezolid mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) ist ein ständiges Monitoring der Patienten zur Erkennung von Symptomen und Merkmalen eines serotonergen Syndroms (Hyperpyrexie, kognitive Störungen, Hyperreflexie, motorische Koordinationsstörungen) erforderlich. Bei Auftreten dieser Symptome ist die unverzügliche Absetzung eines oder mehrerer eingenommener Präparate notwendig. Eine Unterbrechung der Einnahme von Serotonin-modulierenden Mitteln kann das Syndrom der Serotoninaufhebung auslösen.

Im Falle einer oberflächlichen Verfärbung des Adamantins ist eine professionelle Zahnreinigung beim Zahnarzt empfehlenswert.

Während der Therapie ist es bei peroralen Formen von Linezolid nicht ratsam, spezielle Techniken und Transportmittel zu bedienen oder sich mit Tätigkeiten zu beschäftigen, die ein erhöhtes Risiko bergen.

Die parenterale Anwendung des Präparats hat keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit psychomotorischer Reaktionen.

Arzneimittelinteraktionen

Basierend *in vitro*-Studien übernehmen Isoenzyme des Cytochroms P450 am Metabolismus von Linezolid teil; dies führt jedoch weder zu einer Potenzierung noch zu einer klinisch bedeutsamen Hemmung der Aktivität relevanter Isoenzyme des Cytochroms P450.

Linesolid ist ein reversibler nichtselektiver Monoaminoxidasehemmer; bei einigen Patientinnen, die dieses Medikament erhalten, können gemäßigte reversible Verstärkungseffekte von Pressalin und Pseudoephedrin auftreten, weshalb eine Senkung der Anfangsdosen dieser Wirkstoffgruppen (Dopaminmimetika wie Levodopa und Amantadin sowie Adrenomimetika wie Phenylephrin, Pseudoephedrin, Paranephrin, Dobutamin und Noradrenalin) und eine weitere Dosistitration empfohlen wird.

In den Ergebnissen der Forschungsphasen I, II und III wurde bei der Anwendung von Linesolid zusammen mit Serotonin-wirksamen Präparaten kein Serotonin-Syndrom beobachtet; jedoch berichteten einige Studien über die Entwicklung eines Serotonin-Syndroms im Hintergrund einer gleichzeitigen Anwendung von Siwoks (MAO-Hemmern) und Antidepressiva, die selektiv den Serotonin-Wiederaufnahmehemmer sind.

Eine Veränderung der Pharmakokinetik von Linesolid wurde bei gleichzeitiger Anwendung mit Gentamin und Astreonam nicht beobachtet.

Rifampicin führte zu einer durchschnittlichen Senkung des Cmax (maximale Substanzkonzentration im Blut) und der AUC (Fläche unter der Kurve) von Linesolid um 21 % bzw. 32 %.

Die Siwoks-Lösung für Infusionen ist mit 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung, 5 %iger Glukoselösung (Dextrose), Ringera-Lösung sowie Laktose für Injektionen verträglich.

Pharmazeutisch ist die Lösung für Infusionen mit Chlorpromazin, Diazepam, Amfotericin B, Pentamidinisethionat, Erythromycin und Trimethoprim-Sulfamethoxazol unverträglich.

Die Lösung für Infusionen ist chemisch mit Natriumceftriaxon unverträglich.

Das Einleiten zusätzlicher Komponenten in die Infusionslösung ist kontraindiziert; bei der gleichzeitigen Anwendung von Siwoks mit anderen Präparaten müssen diese jeweils separat verabreicht werden.

Lagerfristen und Lagerbedingungen.

Die Tabletten und Granulate sollten an einem trockenen, dunklen Ort für Kinder unzugänglich lagern (maximal 30 °C), während die Lösung bei maximal 25 °C gelagert werden sollte.

Die Haltbarkeitsdauer der Tabletten und der Lösung für Infusionen beträgt drei Jahre; bei Granulaten zur Suspension zwei Jahre.

Das Fläschchen mit der vorbereiteten Suspension aus den Granulaten ist es empfehlenswert, im Pappkarton bei Zimmertemperatur bis zu 25 °C nicht länger als drei Wochen aufzubewahren. Das Fläschchen mit den Granulaten zur Vorbereitung der Suspension für die orale Anwendung muss dicht verschlossen werden.