Aktemra

Aktemra – das Präparat mit immunsuppressiver Wirkung.

Gabeform und Verfügbarkeit

Aktemra-Gabeformen:

• Lösung zur subkutanen Anwendung: klar oder opaleszierend, farblos bis leicht gelblich (in Spritzenbehältern nach 0,9 ml, in Pappverpackungen mit 4 Spritzenbehältern oder in Autoinjektoren nach 1 Spritzenbehälter, in Pappverpackungen mit 4 Autoinjektoren);
• Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: klar oder opaleszierend, farblos bis hellgelb (in Flaschen nach 4, 10 oder 20 ml, in Packungen mit 1 oder 4 Flaschen).

Verfügbarkeit einer 0,9-ml-Lösung (1 Spritzenbehälter) zur subkutanen Gabe:

• Wirkstoff: Tozilizumab – 162 mg;
• Hilfsstoffe: L-Histidin (1,4 mg), L-Methionin (4,03 mg), L-Arginin (0,132 mg), Polysorbat 80 (0,18 mg), Monohydrat des L-Histidinchlorids (1,9 mg) sowie Argininhydrochlorid (18,8 mg); Wasser für Injektionszwecke bis zu 0,9 ml.

Inhalt von 1 ml der Konzentratlösung zur Herstellung der Infusionslösung.

• Wirkstoff: Tozilizumab (20 mg);
• Hilfsstoffe: Polysorbat 80 (0,5 mg), Saccharose (50 mg), Natriumdodecahydrogenphosphat sowie Disodiumdihydrogenphosphat in ausreichender Menge; Wasser für Injektionszwecke in ausreichender Menge.

Angaben zur Anwendung

• Rheumatoide Arthritis mit hoher oder mittlerer Aktivität bei Erwachsenen – als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat und/oder anderen entzündungshemmenden Basistherapeutika, einschließlich der nachgewiesenen Hemmung radiologisch dokumentierter Gelenkdestruktionen;
• Indikation: Schwere polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren – als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (Infusionslösung).

Kontraindikationen

Absolute Kontraindikationen

• Akute oder floride Infektionen, einschließlich Tuberkulose
• Die gleichzeitige Anwendung mit TNF-α-Hemmstoffen oder die Anwendung innerhalb eines Monats nach dem Abschluss einer anti-TNF-Therapie
• Das Alter bis zu 2 Jahren (bei der Behandlung polyartikulärer juveniler Arthritis) und bis zu 18 Jahren (bei der Behandlung rheumatoider Arthritis)
• Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen des Arzneimittels

Aktemra sollte bei diesen Zuständen oder Erkrankungen mit Vorsicht eingesetzt werden; dabei sind folgende Empfehlungen zu beachten:

• Infektionen: Das Vorhandensein von Hinweisen in der Anamnese auf rezidivierende Infekte sowie bei Begleiterkrankungen, die zu Infektionen prädisponieren (aufgrund des Infektionsrisikos). Bei Auftreten schwerer Infektionen ist die Behandlung bis zur Beseitigung der Infektion auszusetzen.
• Komplikationen der Divertikulitis: Das Vorhandensein von Hinweisen in der Anamnese auf Geschwürinfektionen des Gastrointestinaltrakts oder eine Divertikulitis (aufgrund der Wahrscheinlichkeit einer Divertikelperforation). Bei Auftreten von Symptomen, die auf eine komplizierte Divertikulitis hindeuten, muss sofort eine Untersuchung zur frühzeitigen Erkennung einer Perforation des Gastrointestinaltrakts durchgeführt werden.
• Schwere Leberfunktionsstörungen und floride Lebererkrankungen: Die Therapie mit Aktemra kann bei kombinierter Anwendung mit Methotrexat insbesondere zu einer Erhöhung der Lebertransaminasen führen;
• Demyelinisierende Erkrankungen des Zentralnervensystems: Eine Kontrolle des Zustands ist erforderlich, um frühzeitig Symptome zu erkennen, die auf eine Verschlechterung hinweisen können;
• Erhöhte Aktivität der Lebertransaminasen (ohne Anzeichen einer Leberschädigung): Das Auftreten von Verstößen nimmt bei kombinierter Anwendung mit medikamentösen Mitteln potenziell hepatotoxischer Wirkung (zum Beispiel Methotrexat) zu. Bei Überschreitung des oberen Normbereichs für Alanin- und Aspartat-Aminotransferasen ist eine vorsichtige Vorgehensweise erforderlich: Die Therapie ist abzubrechen, wenn die Werte das 1,5-fache oder mehr als das 5-fache der Obergrenze erreichen.
• Überwachung der Lipidparameter: Aufgrund des Risikos einer Zunahme der Lipidwerte sollte bei rheumatoider Arthritis der Status alle 4 bis 8 Wochen ab Therapiebeginn beurteilt werden.

Anwendung während der Schwangerschaft: Die Gabe ist nur bei offenklinischer Notwendigkeit zulässig; stillende Frauen müssen das erwartete Nutzen-Risiko-Verhältnis abwägen, da das Sicherheitsprofil nicht untersucht wurde.

Anwendungsart und Dosierung

Subkutane Applikation
Die Anwendung von Aktemra erfolgt durch Injektion in den Muskel (intramuskulär) mittels Spritzenstich oder unter Verwendung einer Einmaldosis-Spritze. Eine intravenöse Gabe ist nicht zulässig.

Die erste Injektion muss unter Aufsicht eines qualifizierten medizinischen Fachpersonals durchgeführt werden; als Einstichstellen eignen sich Bauchdecke, Schulter oder Hüfte. Das Präparat darf nicht an Stellen mit Hämatomen, Narben, Rötungen, Muttermalern sowie bei Indurationen und Läsionen injiziert werden.

Vor der Anwendung muss die Klarheit der Lösung, das Fehlen von Farbveränderungen sowie das Vorhandensein fremder Partikel überprüft werden.

Bei rheumatoider Arthritis wird Aktemra einmal wöchentlich in einer Dosis von 162 mg appliziert; eine Monotherapie oder Kombination mit Methotrexat und/oder anderen medikamentösen Basistherapeutika mit entzündungshemmender Wirkung ist möglich.

Beim Wechsel vom intravenösen auf den subkutanen Verabreichungsmodus erfolgt die erste Injektion anstelle der geplanten intravenösen Infusion; dabei ist die klinische Effektivität des Wirkstoffs bei subkutaner Gabe vergleichbar mit der intravenösen Anwendung.

Bei Auftreten schwerwiegender allergischer Reaktionen ist eine unverzügliche ärztliche Betreuung erforderlich.

Anpassung des Dosierungsschemas bei Zunahme der Leberenzymaktivität entsprechend dem Überschreiten des oberen Normbereichs (WGN).

• Bei WGN-Werten > 1–3-mal: Bis zur Normalisierung der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) wird die Applikationshäufigkeit auf eine Injektion alle zwei Wochen reduziert; eine Anpassung der gleichzeitigen entzündungshemmenden Medikation ist möglich.
• Bei WGN-Werten zwischen 3- und 5-maligem Überschreiten des oberen Normbereichs wird die Therapie vorübergehend unterbrochen, bis sich das Leberenzymniveau unter den oberen Normwert absenkt. Anschließend kann die Behandlung gemäß den Vorgaben wieder aufgenommen werden.
• Bei einem mehr als fünfmaligen Überschreiten des oberen Normbereichs (WGN > 5) ist eine sofortige Einstellung der Therapie erforderlich.

Anpassung der Dosierungsstrategie bei niedrigen absoluten Neutrophilenwerten (ATSCHN): ^{die Zahl kletok×109/l} ):

• Bei einem ATSCHN-Wert größer als 1 ist keine Korrektur erforderlich.
• ATSCHN 0,5–1: Die Therapie wird intermittierend fortgeführt. Eine Wiederaufnahme erfolgt bei Anstieg des Enzyms auf einen Wert von >... ^100×109/mkl Bei einer Applikationshäufigkeit von einmal alle zwei Wochen ist dies möglich. Bei klinischer Notwendigkeit wird zum Standard-Dosierungsregime zurückgekehrt;
• Bei einem ATSCHN-Wert unter 0,5 wird die Therapie abgesetzt.

Anpassung der Dosierungsstrategie bei niedrigen Thrombozytenzahlen (beim Aussagewert –...): ^{die Zahl kletok×103/mkl} ):

• Bei einem Wert zwischen 50 und 100 wird die Therapie intermittierend fortgeführt. Eine Wiederaufnahme erfolgt, wenn der Wert wieder über ... ansteigt. ^100×103/mkl Bei einer Mehrfachverabreichung ist eine Gabe alle zwei Wochen möglich; bei klinischer Notwendigkeit kehrt man zum Standard-Dosierungsregime zurück.
• Bei einem Thrombozytenwert unter 50.000/µl ist die Therapie zu unterbrechen.

Die Infusionslösung.
Aktemra wird intravenös in Form einer Tropfinfusion verabreicht.

Die empfohlene Einzeldosis bei der Behandlung rheumatoider Arthritis beträgt 8 mg pro Kilogramm Körpergewicht (verabreichen Sie das Medikament mindestens über einen Zeitraum von einer Stunde). Die Verabreichungsfrequenz liegt bei einmal alle vier Wochen.

Die maximale Einzeldosis für Patienten mit einem Gewicht von mehr als 100 kg beträgt 800 mg.

Vor der Verabreichung muss das Konzentrat durch eine medizinische Schwester oder einen Arzt unter aseptischen Bedingungen in einer Lösung von 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung aufbereitet werden. Die so vorbereitete Infusionslösung ist physikalisch und chemisch bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur stabil; falls nicht sofort verwendet, kann sie innerhalb der angegebenen Frist bei 2–8 °C gelagert werden.

Vor der Anwendung muss sichergestellt sein, dass die Lösung klar ist, keine Farbveränderungen auftritt und keine Fremdbeimengungen vorliegen.

Anpassung des Dosierungsregimes bei erhöhter Leberenzymaktivität (abhängig vom Überschreiten des oberen Normbereichs):

• Bei WGN-Werten von 1–3 ist die Dosis auf bis zu 4 mg/ml herabzusetzen oder die Therapie bis zur Normalisierung der Alanin- und Aspartataminotransferasen intermittierend durchzuführen. Anschließend wird die Behandlung in einer Dosis von 4 oder 8 mg/kg fortgesetzt. Eine gleichzeitige Anpassung der Dosierung der begleitend verwendeten entzündungshemmenden Präparate ist möglich.
• Bei WGN-Werten von 3 bis 5 wird die Therapie intermittierend durchgeführt, bis sich die Kennziffer auf einen Wert unterhalb des oberen Normbereichs reduziert. Anschließend kann die Therapie gemäß den Vorgaben erneut eingeleitet werden; erfolgt eine stabile Zunahme der Kennziffern, die durch eine erneute Untersuchung bestätigt wurde, so wird die Behandlung wieder aufgenommen.
• Bei WGN-Werten über 5 wird die Therapie fortgeführt.

Korrektur des Dosierungsregimes bei niedriger absoluter Neutrophilenzahl (bei Aussagewert –): ^{die Zahl kletok×109/l} ):

• Bei einem ATSCHN-Wert größer als 1 ist keine Korrektur erforderlich.
• ATSCHN 0,5–1: Die Therapie wird intermittierend fortgeführt. Ihre Wiederaufnahme erfolgt bei Erhöhung der Kennziffer bis zu > [Grenzwert]. In der Dosis sind 4 mg/kg möglich. Bei klinischer Notwendigkeit kehrt man zum Standard-Dosierungsregime zurück. ^100×109/mkl In der Dosis sind 4 mg/kg möglich. Bei klinischer Notwendigkeit kehrt man zum Standard-Dosierungsregime zurück;
• ATSCHN < 0,5: Die Therapie wird fortgeführt.

Korrektur des Dosierungsregimes bei niedriger Plättchenzahl (bei Aussagewert –): ^{die Zahl kletok×103/mkl} ):

• 50–100: Die Therapie wird intermittierend fortgeführt. Ihre Wiederaufnahme erfolgt bei Erhöhung der Kennziffer bis zu > ^100×103/mkl In der Dosis sind 4 mg/kg möglich. Bei klinischer Notwendigkeit kehrt man zum Standard-Dosierungsregime zurück;
• In der Dosis sind 4 mg/kg möglich. Bei klinischer Notwendigkeit kehrt man zum Standard-Dosierungsregime zurück; die Therapie steigern.

Das empfohlene Dosierungsregime bei der Behandlung polyartikulärer juveniler rheumatoider Arthritis (Einzeldosis mit einer Vielfachheit von 1 mg einmal pro 4 Wochen je nach Körpergewicht):

• <30 kg: 10 Milligramme/kg;
• ≥30 kg: 8 mg/kg.

Eine Dosisanpassung ist lediglich bei anhaltenden Gewichtsveränderungen zulässig.

Das empfohlene Dosierungsregime bei der Behandlung systemischer juveniler rheumatoider Arthritis (Einzeldosis mit einer Vielfachheit von 1 mg einmal pro 2 Wochen je nach Körpergewicht):

• <30 kg: 12 mg/kg;
• ≥30 kg: 8 mg/kg.

Eine Dosisanpassung ist lediglich bei anhaltenden Gewichtsveränderungen zulässig.

Nebenwirkungen

Häufigkeit von Nebenwirkungen (ist sehr häufig bei ≥ 1/10, häufig bei ≥ 1/100 und < 1/10, selten bei ≥ 1/1.000 und < 1/100, sehr selten bei ≥ 1/10.000 und < 1/1.000; unter Berücksichtigung der gemeldeten Fälle sehr selten):

• Nebenwirkungen
• Häufigkeit von Nebenwirkungen (ist sehr häufig bei ≥ 1/10, häufig bei ≥ 1/100 und < 1/10, selten bei ≥ 1/1.000 und < 1/100, sehr selten bei ≥ 1/10.000 und < 1/1.000; unter Berücksichtigung der gemeldeten Fälle sehr selten):
• Verdauungssystem: Häufigkeit von Nebenwirkungen (ist sehr häufig bei ≥ 1/10, häufig bei ≥ 1/100 und < 1/10, selten bei ≥ 1/1.000 und < 1/100, sehr selten bei ≥ 1/10.000 und < 1/1.000; unter Berücksichtigung der gemeldeten Fälle sehr selten): orale Ulzerationen, Bauchschmerzen, Gastritis; Stomatitis, Gastrointestinalperforation, Magengeschwür
• Endokrines System: Häufigkeit von Nebenwirkungen (ist sehr häufig bei ≥ 1/10, häufig bei ≥ 1/100 und < 1/10, selten bei ≥ 1/1.000 und < 1/100, sehr selten bei ≥ 1/10.000 und < 1/1.000; unter Berücksichtigung der gemeldeten Fälle sehr selten): Hypothyreose
• Immunsystem: Häufigkeit von Nebenwirkungen (ist sehr häufig bei ≥ 1/10, häufig bei ≥ 1/100 und < 1/10, selten bei ≥ 1/1.000 und < 1/100, sehr selten bei ≥ 1/10.000 und < 1/1.000; unter Berücksichtigung der gemeldeten Fälle sehr selten): Hypersensible Reaktionen
• Atemsystem: Häufigkeit von Nebenwirkungen (ist sehr häufig bei ≥ 1/10, häufig bei ≥ 1/100 und < 1/10, selten bei ≥ 1/1.000 und < 1/100, sehr selten bei ≥ 1/10.000 und < 1/1.000; unter Berücksichtigung der gemeldeten Fälle sehr selten): Husten, Dyspnoe
• Ausscheidungssystem: Selten – Nephrolithiasis
• Hämatologisches System: Häufig – Felty-Syndrom, Neutropenie
• Körpergewicht und Laborparameter: Häufig – Erhöhung der Transaminasen, Gewichtszunahme; Selten – Erhöhung des Gesamtbilirubins
• Haut und ihre Anhängsel: Häufig – Ekzem, Nesselfieber, Juckreiz, Phlegmone
• Infektionen: Sehr häufig – Infektionen der oberen Atemwege; häufig – Herpes simplex Typ 1 und Herpes zoster; selten – Divertikulitis
• Sehorgan: Häufig – Konjunktivitis
• Stoffwechsel: Häufig – Hypercholesterinämie; selten – Hypertriglyceridämie
• Organismus insgesamt: Häufig – periphere Ödeme

Zusätzliche Informationen zu Nebenwirkungen bei der Behandlung rheumatoider Arthritis unter Anwendung des Präparates in jeder medikamentösen Form:

• Reaktionen an der Injektionsstelle: Rötung, Juckreiz, Schmerz, Hämatom. Meistens verlaufen sie leicht bis mäßig, klingen selbstständig ab und beeinträchtigen die Therapie nicht;
• Reaktionen nach der Infusion: Episoden einer arteriellen Blutdrucksteigerung. Innerhalb von 24 Stunden nach Abschluss der Injektion können Kopfschmerzen und Hautreaktionen (in Form von Ekzemen oder Urtikaria) auftreten. Diese Ereignisse beeinträchtigen die Therapie in der Regel nicht;
• Immunisationskraft: Bei 0,8 % der geprüften Patientinnen wurden Antikörper gegen Tolelizumab nachgewiesen. Neutralisierende Antikörper waren bei allen Patienten nachweisbar;
• Perforation des Gastrointestinaltrakts: Meist als Komplikationen einer Divertikulitis manifestiert, die zur Abszessbildung, Fistelbildung sowie Perforation der unteren Abschnitte des Gastrointestinaltrakts und zur eitrigen Bauchfellentzündung führt.
• Infektionen (die Entwicklung von Phlegmonen, Lungenentzündungen, Herpes Zoster sowie bakterieller Arthritis und Divertikulitis herbeigerufen haben), die in einigen Fällen mit einem fatalen Ausgang einhergehen; es handelt sich um opportunistische Infektionen.

Zusätzliche Informationen zu Nebenwirkungen unter Anwendung von Aktemra als Infusionslösung bei der Behandlung polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis:

• Infektionen: Meist entwickeln sich Infektionen der oberen Atemwege sowie Nasopharyngitis; diese Verstöße traten häufiger bei Patientinnen mit einem Körpergewicht unter 30 kg auf.
• Reaktionen nach der Infusion: Diese unterscheiden sich im Charakter nicht von denen, die bei Patientinnen mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurden.
• Immunogenität: Bei einem Einzelfall wurde das Vorhandensein von Antikörpern gegen Tolelizumab ohne Entwicklung einer Hypersensibilitätsreaktion festgestellt.

Zusätzliche Informationen zu Nebenwirkungen bei der Behandlung polyartikulärer systemischer juveniler Arthritis unter Anwendung von Aktemra als Infusionslösung (meistens unterscheiden sie sich nicht von denen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis):

• Reaktionen nach der Infusion: Unerwünschte Wirkungen an der Stelle der intravenösen Gabe, darunter Nesselsucht (eine schwere Erscheinung), Angioödem, Gelenkschmerzen, Oberbauchbeschwerden und Durchfall; in sehr seltenen Fällen wurden klinisch bedeutsame Hypersensibilitätsreaktionen registriert, die eine Absetzung des Präparats erforderlich machten.
• Infektionen: Diese ähneln den Erkrankungen, die bei rheumatoider Arthritis beobachtet werden, mit Ausnahme von Mittelohrentzündungen und Windpocken.
• Immunogenität: Bei 2.112 nachgeprüften Patientinnen wurden Antikörper gegen das Wirkstoffmolekül nachgewiesen; in einem Fall entwickelte sich eine Hypersensibilitätsreaktion, die eine Absetzung der Behandlung erforderlich machte.

Besondere Hinweise

Bitte vereinbaren Sie mit Ihrem behandelnden Arzt eine Substitution von Aktemra durch andere biologische Arzneimittel.

Beachten Sie bei der Therapie Folgendes:

• Reaktionen der Hypersensibilität: In der Nachvermarktungsphase wurden nach intravenöser Gabe schwere, potenziell tödliche anaphylaktische Reaktionen dokumentiert. Diese Ereignisse können schwerwiegend und lebensbedrohlich sein; sie traten insbesondere früher auf, wenn die Reaktionen der Hypersensibilität unter kombinierter Anwendung mit Glukokortikosteroiden und Antihistaminika beobachtet wurden. Im Falle einer Anaphylaxie oder anderer schwerer hypersensibler Reaktionen ist das sofortige Absetzen von Aktemra sowie eine entsprechende medizinische Behandlung erforderlich; eine weitere Gabe des Präparats darf nicht erfolgen.
• Tuberkulose: Vor Beginn der Therapie muss eine vorläufige Untersuchung auf latente Tuberkulose erfolgen. Bei positivem Befund ist bis zum Start der Aktemra-Therapie ein Standard-Kurs einer antimikrobiellen Behandlung durchzuführen.
• Immunisierung: Die Gabe von Lebend- und abgeschwächten Impfstoffen während der Therapiezeit sollte vermieden werden, da das Sicherheitsprofil hierfür nicht vollständig geklärt ist (Hinweis: Im Originaltext wurde fälschlicherweise „lebendige geschwächte Vakzinen" verwendet; gemeint sind Impfstoffe mit lebenden Erregern). Bis zum Beginn der Aktemra-Therapie wird empfohlen, Impfungen gemäß dem nationalen Impfkalender durchzuführen (unter Beachtung des Intervalls).
• Reaktivierung von Virusinfektionen: Es wurden Fälle einer Reaktivierung von Virusinfektionen (z. B. Hepatitis) beobachtet. Patientinnen mit einem positiven Screening-Ergebnis für eine Leberentzündung nahmen an den klinischen Studien zum Präparat nicht teil.
• Veränderungen der laborchemischen Parameter: Eine Entwicklung von Neutropenie und Thrombozytopenie ist möglich.

Bei Patientinnen mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis kann sich das Syndrom der Makrophagenaktivierung (schwerer Verlauf) entwickeln. Das Sicherheitsprofil von Aktemra wurde in diesem Fall nicht untersucht.

Während der Anwendung von Aktemra kann Schwindel auftreten; infolgedessen ist es den Patientinnen empfehlenswert, bis zur Normalisierung des Zustands auf die Teilnahme am Kraftverkehr zu verzichten.

Arzneimittelwechselwirkungen

Klinische Daten zeigen keinen signifikanten Einfluss der gleichzeitigen Gabe von 10 mg/kg Aktemra auf die Exposition von Metotrexat bei einer Verabreichung von 10–25 mg einmal pro Woche.

Die gleichzeitige Gabe anderer Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung wurde nicht untersucht.

Lagerungsbedingungen und Haltbarkeit.

Das Präparat ist vor Licht in einem für Kinder unzugänglichen Ort bei einer Temperatur von 2–8 °C aufzubewahren; Gefrieren ist zu vermeiden.

Die Haltbarkeitsdauer beträgt 2,5 Jahre.