Äquivalenz von Karboplatin

Karboplatin-Äquivalenz

Darreichungsform und Inhalt

Die Äquivalenzwerte von Karboplatin werden als Konzentrat zur Herstellung von Infusionslösungen geliefert: durchsichtig, farblos oder nahezu farblos (in braunen Glasflaschen in den Größen 5, 15, 45, 60 oder 100 ml; jede Flasche befindet sich in einer Pappschachtel).

Die Zusammensetzung des Konzentrats zur Herstellung von Infusionslösungen beträgt pro 1 ml:

• Wirkstoff: Karboplatin – 10 mg;
• Hilfsstoffe: Natriumhydroxid, wasserfreies Natriumphosphat und Wasser für Injektionszwecke.

Anwendungshinweise

• Hilfsstoffe: Natriumhydroxid, wasserfreies Disodiumphosphat und Wasser für Injektionszwecke.
• Anwendungshinweise
• Gebärmutterhalskarzinom
• Lungenkarzinom
• Harnblasenkarzinom
• Kopf-Hals-Tumore

Kontraindikationen

• Nachgewiesene Nierenfunktionsstörung (bei einer Kreatinin-Clearing-Rate ≤ 15 ml/min)
• Hämatopoese-Störung
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe des Präparats sowie andere Platinverbindungen
• Überempfindlichkeit gegenüber den Komponenten des Präparats sowie anderen Platinverbindungen

Anwendungsweg und Dosierung

Karboplatin kann als Monotherapie oder gleichzeitig mit anderen zytostatischen Arzneimitteln angewendet werden. Das Dosierungsregime wird individuell vom Arzt festgelegt. Das Präparat wird intravenös in den folgenden Dosierungsregimen appliziert:

• 300–400 mg/m² werden über 15 bis 60 Minuten oder als 24-stündige Infusion intravenös appliziert;
• 100 mg/m² werden täglich über 15 bis 60 Minuten im Verlauf von 5 Tagen intravenös appliziert.

Die Gabe des Präparats wird in Abständen von mindestens vier Wochen wiederholt, sofern die Neutrophilen nicht unter 2000/mm³ und die Blutplättchen nicht unter 100.000/mm³ liegen.

Die therapeutische Dosis von Karboplatin kann je nach Nierenfunktion oder Zustand des Knochenmarks wie folgt angepasst werden:

• Patientinnen mit Risikofaktoren (z. B. nach einer myelosuppressiven Therapie oder bei niedrigem funktionellem Status): Die Ausgangsdosis ist um 20–25 % zu verringern.
• Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen (bei einer Kreatinin-Klärfunktion von weniger als 60 ml/min): Aufgrund des erhöhten Risikos für eine schwere Myelosuppression muss die Dosis des Präparats angepasst werden (bei einer Kreatinin-Klärfunktion von 41–59 ml/min auf bis zu 250 mg/m², bei einer Kreatinin-Klärfunktion von 16–40 ml/min auf bis zu 200 mg/m²).
• Patientinnen mit Symptomen einer schweren oder mäßigen hämatologischen Toxizität (bei einer Thrombozytenzahl von <50.000/µl und einem Neutrophilen-Wert von <500/µl): Eine Dosisreduktion auf 25 % kann gefordert werden (sowohl bei Monotherapie als auch im kombinierten Behandlungsschema).
• Patientinnen, die älter als 65 Jahre sind: Es ist eine Anpassung der Anfangs- und der nachfolgenden Dosen möglich.

Diese Empfehlungen basieren auf dem Dosierungsregime und orientieren sich an der Ausgangstherapie; im Folgenden müssen die Dosen je nach Verträglichkeit von Karboplatin sowie dem Verlauf der Myelosuppression angepasst werden.

Die Ausgangsdosis des Präparates in Milligramm wird mittels der Calvert-Formel bestimmt, welche die Abhängigkeit vom Wert der glomerulären Filtrationsrate (GFR in ml/min) und der gewünschten Konzentration von Karboplatin-AUC (AUC in mg/ml × min) beschreibt.

Die Gesamtdosis (in Milligramm) wird nach der Calvert-Formel berechnet, wobei sie von der glomerulären Filtrationsrate (GFR in ml/min) und dem gewünschten AUC-Wert abhängt.

Der angestrebte Wert für die AUC:

• 5–7 mg/(ml·min): bei der Durchführung einer Monotherapie bei zuvor unbehandelten Patienten;
• 4–6 mg/(ml·min): bei der Durchführung einer Monotherapie bei früher behandelten Patienten oder bei der Kombinationstherapie (mit Cyclophosphamid) bei zuvor unbehandelten Patientinnen.

Vor der Applikation von Karboplatin ist eine Verdünnung auf eine Konzentration von maximal 0,5 mg/ml erforderlich; dies kann entweder mit 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung oder 5 %iger Dextrose-Lösung erfolgen.

Die verdünnte Lösung des Präparates behält ihre Stabilität für bis zu 8 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) und für bis zu 24 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (4 °C).

Nebenwirkungen

Bei der Anwendung von Karboplatin können folgende unerwünschte Wirkungen auftreten:

• Hämatopoetische Organe: Der toxische Faktor, der die Dosis von Karboplatin maßgeblich begrenzt, ist die Unterdrückung der Funktion des hämatopoetischen Systems. Die Myelosuppression weist einen dosisabhängigen Verlauf auf. In der Regel wird ein niedriger Spiegel an Blutplättchen und Granulozyten bis zu 2–3 Wochen nach dem Datum des Beginns der Karboplatin-Therapie erreicht; dabei tritt eine Thrombozytopenie häufiger auf. Die Erholung dauert gewöhnlich mindestens vier Wochen, um den Spiegel zu erreichen, der für die Verabreichung der nächsten Dosis notwendig ist. Bei einer ausreichenden Anzahl von Patientinnen können auch Zeichen einer Anämie (Hämoglobin-Spiegel unter 11 g/dl) beobachtet werden. Ihre Intensität hängt von der kumulativen Dosis ab. In einigen Fällen kann eine Transfusionstherapie erforderlich sein, insbesondere bei Patientinnen, die das Präparat langdauernd verwenden (zum Beispiel über mehrere 6-Zyklus-Phasen). Zudem besteht die Wahrscheinlichkeit für klinische Komplikationen wie Infektionen, Fieber, Blutungen sowie septischen Schock oder Sepsis.
• Gastrointestinaltrakt: In den ersten 6–12 Stunden nach der Verabreichung von Karboplatin kann das Risiko des Auftretens von Erbrechen und/oder Übelkeit (von leicht bis mäßig) bestehen, die bis zu 24 Stunden oder länger andauern kann. Das Risiko eines Brechereignisses lässt sich durch die Anwendung antiemetischer Mittel, durch eine ununterbrochene intravenöse Infusion von Karboplatin über 24 Stunden oder durch die Aufteilung der verordneten Dosis auf mehrere Tage nacheinander verringern. In einigen Fällen können zudem auftreten: Diarrhöe, Schleimhautentzündung des Mundes, abdominale Schmerzen und Verstopfung.
• Zentrales und peripheres Nervensystem: Es besteht das Risiko einer peripheren Neuropathie, die sich vor allem durch Paresthesien und eine Absenkung der tiefen Sehnenreflexe manifestiert (insbesondere bei Patientinnen über 65 Jahren mit langwieriger oder vorausgehender Cisplatin-Therapie). Auch Funktionsstörungen des Zentralnervensystems sind möglich. Die Langzeitanwendung des Präparats kann zu einer kumulativen Neurotoxizität führen.
• Organ des Gehörs: Otototoxizität (Geräuschwahrnehmung in den Ohren und Hörverlust).
• Sehkraft: Es besteht das Risiko einer vorübergehenden Verschlechterung oder eines vollständigen Verlustes der Sehkraft (möglicherweise Verlust der Fähigkeit, Licht zu sehen und Farben zu unterscheiden), sowie anderer Funktionsstörungen des Sehapparats. In der Regel erfolgt die vollständige Wiederherstellung und/oder Verbesserung der Sehkraft im Laufe einiger Wochen nach Beendigung der Therapie. Bei Patientinnen mit vorbestehenden Niereninsuffizienzen kann sich eine kortikale Blindheit entwickeln.
• Nieren: Das Auftreten einer leichten und vorübergehenden Erhöhung der Harnstoff- und Kreatinin-Werte im Blutserum ist möglich. Schwere Nierenschädigungen werden in seltenen Fällen beobachtet. Das Risiko für die Entwicklung einer Nephrotoxizität unter Anwendung von Karboplatin (Senkung der Klärfunktion des Kreatinins) steigt bei Erhöhung der Dosis sowie bei Patientinnen, die zuvor eine Cisplatin-Therapie erhalten haben.
• Leber: Eine leichte und in der Regel kurzzeitige Erhöhung der Konzentrationen von Aspartat-Aminotransferase, alkalischer Phosphatase und Bilirubin im Blutserum ist möglich. Bedeutende Funktionsstörungen der Leber können bei Patientinnen auftreten, die hohe Dosen des Präparats mit autologer Knochenmarktransplantation erhalten haben.
• Elektrolytgleichgewicht: Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und/oder Hyponatriämie sind möglich.
• Allergische Reaktionen: Fieber, erythematöse Ausschläge, Juckreiz, Bronchospasmus, Urtikaria, anaphylaktische Reaktionen sowie arterielle Hypotension. Diese Reaktionen können bereits wenige Minuten nach der Verabreichung des Präparats beobachtet werden. In seltenen Fällen kann sich eine exfoliative Dermatitis entwickeln;
• Sonstige: Alopecia, Geschmacksveränderungen, Asthenie, grippeähnliche Symptome (Fieber, Temperaturerhöhung), hämolytisch-urämisches Syndrom, Arthralgie/Myalgie, zerebrovaskuläre Störungen sowie allergische Reaktionen direkt an der Injektionsstelle.

Besondere Hinweise

Die Gabe von Karboplatin sollte ausschließlich einem erfahrenen Arzt vorbehalten bleiben, der über Expertise in der Anwendung zytotoxischer Medikamente verfügt. Während der Therapie ist eine kontinuierliche Überwachung der Entwicklung möglicher toxischer Effekte erforderlich, insbesondere bei hohen Dosierungen.

Männer und Frauen müssen während der Anwendung von Karboplatin zuverlässige Kontrazeptionsmaßnahmen anwenden.

Für die Zubereitung und Applikation der Lösung dürfen Spritzen, Nadeln, Infusionssysteme sowie Katheter nicht verwendet werden, die Aluminium enthalten, da das Metall mit dem Wirkstoff reagieren kann und so zu Aktivitätsverlust oder Ablagerungsbildung führt.

Einmal wöchentlich sind periphere Blutparameter sowie Kennzahlen der Leber- und Nierenfunktion (kontrolliert über die renale Klärfunktion mittels Kreatinin) zu überwachen.

Zusätzlich ist es empfehlenswert, neurologische Untersuchungen regelmäßig durchzuführen; dies gilt insbesondere für Patienten ab 65 Jahren sowie für Patientinnen im höheren Alter mit einer früheren Cisplatin-Therapie.

Da Karboplatin kumulative otootoxische Effekte hervorrufen kann, sollten Patienten audiologische Untersuchungen bis zum Beginn und während der Therapie durchführen. Bei klinisch bedeutsamen Störungen der Hörfunktion ist eine Therapieunterbrechung oder eine Dosisanpassung des Präparats erforderlich.

Während der Therapie sind alle üblichen Vorsichtsmaßnahmen zu beachten, die für die Anwendung zytotoxischer Medikamente gelten.

Da Karboplatin kumulative otootoxische Effekte hervorrufen kann, sollten Patienten audiologische Untersuchungen bis zum Beginn und während der Therapie durchführen. Bei klinisch bedeutsamen Störungen der Hörfunktion ist eine Therapieunterbrechung oder eine Dosisanpassung des Präparats erforderlich.

Während der Therapie sind alle üblichen Vorsichtsmaßnahmen zu beachten, die für die Anwendung zytotoxischer Medikamente gelten.

• Die gleichzeitige Anwendung anderer myelosuppressiver Arzneimittel oder die Strahlentherapie kann das Risiko für hämatologische Toxizitäten erhöhen.
• Die gleichzeitige Gabe von Aminoglykosiden und anderen nephrotoxischen Arzneimitteln kann das Auftreten oto- bzw. nephrotoxischer Effekte verstärken.

Lagerungsdauer und -bedingungen

An einem für Kinder unzugänglichen Ort bei Lichtschutz und einer Temperatur von bis zu 25 °C lagern.

Die Haltbarkeitsdauer beträgt drei Jahre.