Mabtera

Mabtera – immunobiologitscheski das Präparat auf der Grundlage monoklonalnych der Abwehrstoffe, protiwoopucholewogo und immunodepressiwnogo die Effekte.

Darreichungsform und Verfügbarkeit

Die Darreichungsformen von Mabtera:

• Das Konzentrat zur Herstellung der Infusionslösung: leicht opaleszierende, klare, farblose oder hellgelbe Flüssigkeit (10 mg/ml oder 50 mg/50 ml in Glasflaschen der Klasse 1 JEF, verschlossen mit Butylkautschukstopfen, laminiertem Fluorkopolymer und Aluminiumkappe sowie Plastikdeckel; 1 Flasche à 50 ml oder 2 Flaschen à 10 ml im Karton).
• Die Lösung zur subkutanen (s.c.) Anwendung: leicht opaleszierende, klare, farblose oder hellgelbe Flüssigkeit (11,7 mg/ml in farblosen Glasflaschen; 1 Flasche im Karton).

Der Inhalt von 1 ml des Konzentrats zur Herstellung der Lösung:

• Die geltende Substanz: Rituximab – 10 Milligramme;
• Die Hilfskomponenten: Polysorbat 80, Natriumzitrathexahydrat, Natriumchlorid, Natriumhydroxid oder Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.

Der Inhalt von 1 ml der Lösung zur parenteralen Anwendung:

• Die geltende Substanz: Rituximab – 120 Milligramme;
• Die Hilfskomponenten: rekombinante menschliche Hyaluronidase (rHuPH20), L-Methionin, L-Histidinhydrochloridmonohydrat, α,α-Trehalosidhexahydrat, L-Histidin, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.

Angaben zur Anwendung

Mabteru verwenden für die Therapie von nicht-Hodgkin-Lymphomen (NHL):

• Chemoresistente oder rezidivierende B-zelluläre, CD20-positive Lymphome niedrigen Malignitätsgrades oder folliculär;
• Follikulär (zur adjuvanten Behandlung nach Ansprechreaktion auf die Induktionstherapie), sowie folliculär Stadien III–IV (in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten, die früher nicht geheilt wurden);
• Diffus CD20-positive B-zelluläre Lymphome (nach dem Schema CHOP, in Kombination mit Chemotherapie).

Zusätzlich wird das Konzentrat zur Vorbereitung der Lösung für Infusionen bei der Therapie der folgenden Erkrankungen verwendet:

• Chronisch lymphozytäre Leukämie: bei Patienten, die zuvor keine Standardtherapie (in Kombination mit Chemotherapie) erhalten haben; chronisch stabile oder rezidivierende Formen (in Kombination mit Chemotherapie);
• Rheumatoide Arthritis: schwere und mittelschwere Formen (der floriden Form) bei erwachsenen Patienten im Komplex mit Methotrexat für den Fall der Unverträglichkeit oder einer unangemessenen Reaktion auf laufende Behandlungsregime, die FNO-α-Hemmstoffe enthalten (ein oder mehrere), einschließlich zur Hemmung der radiologisch nachgewiesenen Gelenkdestruktion;
• Das Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis) und die mikroskopische Polyangiitis: schwere floride Formen im Rahmen einer komplexen Therapie mit Glukokortikoiden (GKS).

Kontraindikationen

Absolute Kontraindikationen:

• Akute Infektionskrankheiten;
• Manifestierter Immundefekt (primär oder sekundär);
• Endstadium der Herzinfektion (Klasse IV nach der NYHA-Einordnung) in Kombination mit rheumatoider Arthritis;
• Das Kindes- und Jugendalter bis zu 18 Jahren (Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung sind nicht bestimmt).
• Die Schwangerschaftsperiode;
• Die Laktation (die Nahrungszufuhr durch Muttermilch);
• Eine erhöhte individuelle Empfindlichkeit gegenüber den Komponenten des Mittels, Rituximab oder dem Mausprotein.

Relativ (das Präparat wird mit Vorsicht bei Spezies mit einem erhöhten Komplikationsrisiko angewendet):

• Ateminsuffizienz in der Anamnese oder eine tumorale Lungeninfiltration;
• Eine hohe tumorale Belastung (die Anzahl zirkulierender Tumorzellen pro ml über 25.000);
• Neutropenie (weniger als 1.500/mkl) sowie Thrombozytopenie (weniger als 75.000/mkl);
• Langdauernde Infektionen.

Anwendungsart und Dosierung;

Vor Therapiebeginn muss die Packungsbeilage sorgfältig geprüft werden, um sicherzustellen, dass das Mabtera-Medikament der angegebenen Form entspricht: eine Lösung für parenterale Applikationen oder ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Die aus dem Konzentrat hergestellte Lösung ist für die intravenöse langsame Infusion unter obligatorischer Nutzung des abgenommenen Katheters bestimmt; eine bolusartige oder injektive Verabreichung wird nicht zugelassen.

Für die erste Infusion wird mit einer Anfangsgeschwindigkeit von 50 mg pro Stunde begonnen, wobei diese alle halbe Stunde um 50 mg erhöht werden kann, bis das Maximum von 400 mg pro Stunde erreicht ist; bei nachfolgenden Infusionen beginnt man mit 100 mg pro Stunde und erhöht ebenfalls alle halbe Stunde um 100 mg bis zum Maximum von 400 mg pro Stunde.

Vor jeder Infusion ist eine Prämedikation erforderlich: ein Analgetikum/Antipyretikum (Paracetamol) sowie ein Antihistaminikum aus dem Präparat (Diphenhydramin). Wenn Mabtera in einer komplexen Therapie mit CVP (Cyclophosphamid, Vincristin ohne Prednisolon) oder CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon) eingesetzt wird, müssen Kortikosteroide zur Prämedikation hinzugefügt werden.

Für die subkutane Verabreichung ist der Bereich des vorderen Bauchwalls vorgesehen; die Infusionsdauer beträgt etwa 5 Minuten. Es liegen keine Daten zur Verabreichung in anderen Körperregionen vor, und eine subkutane Applikation ist für Lösungen, die aus Konzentrat hergestellt wurden, nicht vorgesehen.

Die Lösung darf nicht an Stellen mit Rötungen, erhöhter Empfindlichkeit, Hämatomen, Narben, Muttermal oder Indurationen injiziert werden; idealerweise sollte vermieden werden, Mabtera in einem und demselben Hautbereich gleichzeitig mit anderen subkutaren Präparaten zu verabreichen. Bei intermittierender Injektion kann an derselben Stelle weiterinjiziert oder im Notfall auf eine neue Stelle gewechselt werden; Patientinnen, die die volle Dosis als Infusionskonzentrat erhalten haben, sowie Patienten, denen die volle Dosis nicht zur Verfügung stand, können in nachfolgenden Zyklen das Präparat subkutain verabreicht bekommen.

Das empfohlene Standard-Dosierungsschema beträgt 375 mg. ^{Milligramme/m2} Die Verabreichung erfolgt einmal pro Woche.

Eine Dosisreduktion von Mabteran im Verlauf der Therapie wird nicht empfohlen; bei der Kombination mit Chemotherapie nach dem Schema CVP oder SNOR werden die Dosen der Chemotherapeutika entsprechend den Standardempfehlungen angepasst.

Die Behandlung einer niedrigmalignen Nicht-Hodgkin-Lymphom oder eines Follikellymphoms:

• Das ursprüngliche Monotherapie-Schema für erwachsene Patienten beträgt 375 mg. ^{Milligramme/m2} Einmal pro Woche während 4 Wochen;
• Die ursprüngliche Therapie, kombiniert mit CVP: an jedem ersten Tag des Zyklus der Chemotherapie nach w/w die Einführung von Kortikosteroiden als Komponente des Schemas CVP – 375 mg; ^{Milligramme/m2} Die Dauer des Kurses – 8 Zyklen (jeder Zyklus – 3 Wochen);
• Der erneute Kurs beim Rückfall (bei Patienten mit günstiger Antwort auf den ersten Kurs): 375 mg; ^{Milligramme/m2} Einmal pro Woche während 4 Wochen;
• Der unterstützende Kurs: (nach positiver Reaktion auf die Induktionstherapie) 375 mg; ^{Milligramme/m2} Einmal alle 3 Monate, die Dauer – bis zu 2 Jahren oder bis zum Fortschreiten der Krankheit.

Die Behandlung der diffusen großzelligen nicht-Hodgkin-Lymphom (im Komplex mit der Chemotherapie nach dem Schema SNOR): an den ersten Tag jedes Zyklus der Chemotherapie leiten nach w/w die Einführung von Kortikosteroiden – 375 mg; ^{Milligramme/m2} Die übrigen Präparate des Schemas SNOR werden nach Mabtera ergänzt.

Die Behandlung rheumatoider Arthritis:

• Die ursprüngliche Therapie: 1000 mg werden tropfend langsam (nach einer halben Stunde mit Metylprednisolon in der Dosis von 100 mg) über einen Zeitraum von zwei Wochen verabreicht; der Kurs dauert insgesamt einen Monat (nur zwei Infusionen).
• Der erneute Kurs (wird nach einem halben Jahr bis zu einem Jahr nach der ersten Behandlung zugelassen): 1000 mg werden einmal pro zwei Wochen während des Monats verabreicht (nur zwei Infusionen).

Die Regeln für die Vorbereitung und Lagerung der Lösung für die Infusionen:

1. Das Präparat wird unter aseptischen Bedingungen in der geforderten Menge zusammengezogen und bis zur Rechenkonzentration von 1–4 mg/ml auf das Infusionspaket (Flakon) gebracht, wobei 5 % Dextrose- oder 0,9 %ige Natriumchlorid-Lösung als Lösungsmittel verwendet werden; die Lösungen müssen apyrogen und steril sein.
2. Um Schaumbildung zu vermeiden, wird das Paket (der Flakon) genau bis zur vollständigen Vermischung des Inhalts umgeschwenkt.
3. Vor der Verabreichung wird die Lösung auf das Fehlen von Fremdbeimengungen und die Erhaltung der ursprünglichen Farbe geprüft.
4. Da Mabtera keine Konservierungsstoffe enthält, ist es empfehlenswert, die Lösung sofort nach der Zubereitung zu verwenden; sie ist chemisch und physikalisch bei Raumtemperatur bis zu 12 Stunden stabil, bei einer Temperatur von 2–8 °C jedoch nicht länger als 24 Stunden haltbar.
5. Der Arzt entscheidet über die Vorbereitung, den Zeitpunkt und die Lagerbedingungen der fertigen Lösung bis zur Anwendung.

Die Regeln für das Abfüllen und die Lagerung der Lösung in der Spritze für parenterale Anwendungen:

1. Für die subkutane Verabreichung (Dosis 1400 mg/11,7 ml) wird aus dem Flakon die Lösung unter aseptischen Bedingungen in die Spritze abgezogen.
2. Die Lösung ist in der Spritze bei einer Temperatur von 30 °C und zerstreutem Tageslicht bis zu 8 Stunden sowie bei 2–8 °C bis zu 48 Stunden chemisch und physikalisch stabil.
3. Unter Berücksichtigung der mikrobiologischen Sicherheit wird empfohlen, die Lösung sofort nach dem Entnehmen aus dem Flakon zu verwenden.
4. Ist eine sofortige Anwendung des Präparats nach dem Entnehmen nicht möglich, müssen die Lagerbedingungen und die Lagerzeit vom Benutzer kontrolliert werden.

Nebenwirkungen

Schätzung der Häufigkeit von Nebenwirkungen: ≥ 10 % = sehr häufig; > 1 % bis < 10 % = häufig; ≤ 0,1 % bis < 1 % = selten.

Therapie bei folliculärer Hodgkin-Lymphom oder niedrigmalignen Lymphomen (Monotherapie oder adjuvant):

• Infektionen und Invasionen: sehr häufig – Virus- und bakterielle Infektionen; häufig – Pneumonie, Sepsis, Atemwegsinfektion, Zoster, Infektionen unbekannter Ätiologie sowie Mykosen;
• Lymphsystem und Blut: sehr häufig – Neutropenie, Felty-Syndrom; häufig – Anämie, Thrombozytopenie; selten – Hämoagulationstörungen, Lymphadenopathie, hämolytische Anämie, partielle aplastische Anämie.
• Atemwege, Brustkorb und Mediastinum: häufig – Bronchospasmus, Rhinitis, Husten, Thorakodynie, Dyspnoe, respiratorische Erkrankungen; selten – obliterierende Bronchiolitis, Funktionsstörungen der Lunge, Hypoxie, Bronchialasthma.
• Immunsystem: sehr häufig – Angioödem (Quincke); häufig – Reaktionen mit erhöhter Sensibilisierung.
• Der Stoffwechsel und eine Ernährung: häufig – Gewichtsabnahme, Hyperglykämie, Ödeme, periphere Ödeme, Hypokaliämie, erhöhte Laktatdehydrogenase-Aktivität (LDH);
• Systemische und lokale Störungen: sehr häufig – Fieber, Asthenie, Schüttelfrost, Kopfschmerzen; häufig – grippeähnliches Syndrom, Schmerzen in Tumoren, Schwäche, Anfälle; selten – Schmerzen an der Injektionsstelle;
• Der Gastrointestinaltrakt (GI): sehr häufig – Übelkeit; häufig – Durchfall oder Verstopfung, Erbrechen, Dyspepsie, Dysphagie, Appetitlosigkeit, Stomatitis, Schluckbeschwerden, Bauchschmerzen; selten – Blähungen;
• Das kardiovaskuläre System (KVS): häufig – arterieller Blutdruckanstieg oder -abfall, Tachykardie, orthostatische Hypotension, Vorhofflimmern, Arrhythmie, kardiale Pathologie, Herzinfarkt; selten – Kammer- und supraventrikuläre Tachykardie, linksventrikuläre Insuffizienz, Bradykardie, Angina pectoris, Myokardischämie;
• Das Nervensystem: häufig – Paresthesien, Hypästhesie, Vasodilatation, Schwindel, Traumstörungen, Reizbarkeit, Besorgtheit; selten – Geschmacksveränderungen;
• Die Psyche: selten – Depression, Nervosität;
• Skelett-muskuläre und Bindegewebsstörungen: häufig – Arthralgie, Myalgie, Muskelhypertonus, Rückenschmerzen und Nackenschmerzen;
• Haut und subkutane Gewebe: sehr häufig – Ausschlag, Juckreiz; häufig – Hyperhidrose, erhöhte nächtliche Schweißabsonderung, Urtikaria, Alopezie;
• Das Sehorgan: häufig – Konjunktivitis, Sehstörungen;
• Das Hörorgan und Labyrinthstörungen: häufig – Ohrensausen, Ohrenschmerzen;
• Instrumentelle und laborchemische Ergebnisse: sehr häufig – eine Verringerung der Konzentration von Immunglobulinen G (IgG).

Schwere Nebenwirkungen und/oder Effekte, die bei einer höheren Verabreichungsfrequenz auftreten, sowie solche, die unter Monotherapie oder unterstützender Therapie im Komplex mit Rituximab bei der Behandlung der chronisch lymphatischen Leukämie und Lymphosarkom beobachtet wurden:

• Infektionen und Invasionen: sehr häufig – Bronchitis; oft – akute Bronchitis, Sinusitis, Hepatitis B (erneuter Verschlimmerung von Hepatitis B, primäre Infektion);
• Lymphsystem und Blut: sehr häufig – Thrombozytopenie, Neutropenie, fieberhafte Neutropenie; oft – Granulozytopenie, Panzytopenie;
• Haut und subkutane Gewebe: sehr häufig – pathologischer Haarausfall; oft – Hautkrankheiten;
• Systemische und lokale Störungen: oft – Schüttelfrost, Ermüdung.

Nebensächliche Reaktionen auf die Anwendung des Präparats bei rheumatoider Arthritis mit einer Frequenz von mehr als 2 % und mindestens um 2 % im Vergleich zur Kontrollgruppe:

• Immunsystem, allgemeine Verwirrungen, lokale Injektionsreaktionen: sehr häufig – Infusionsreaktionen: Blutdruckanstieg oder -abfall, Schwindel, Hitzegefühl, Urtikaria, Juckreiz, Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Rhinitis, Schluckbeschwerden, Tachykardie, Schwäche, Mundschmerzen und Schluckbeschwerden, periphere Ödeme, Erythem; selten – klinisch bedeutsame Infusionsreaktionen: Bronchospasmus, generalisierte Ödeme, Kehlkopfödem, angioneurotisches Ödem, pfeifende Atmung, generalisiertes Jucken, anaphylaktoider Schock, Anaphylaxie;
• Infektionen und Invasionen: sehr häufig – Infektion der oberen Atemwege und Nasennebenhöhlen; oft – Sinusitis, Gastroenteritis, Bronchitis, Dermatophytose der Füße;
• Knochen- und Muskelsystem sowie Bindegewebe: oft – Arthralgie, Gelenkentzündung, Bursitis, Knochenschmerz und Muskelkater.
• Psychische Störungen: häufig – Angstzustände, Depressionen;
• Nervensystem: sehr häufig – Kopfschmerzen; häufig – Lähmungen, Taubheitsgefühle, Schwindel, Migräne;
• Verdauungssystem: häufig – Durchfälle, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Geschwüre der Mundschleimhaut, Schmerzen im rechten Oberbauchquadranten;
• Haut und subkutanes Gewebe: häufig – Haarausfall;
• Labor- und Instrumentalbefunde: häufig – Hypercholesterinämie;

Bei wiederholter Anwendung unterscheidet sich das Profil der Nebenwirkungen von dem bei der Ersttherapie nicht und wird durch die Abnahme (mit jedem weiteren Kurs) der Häufigkeit der Infusionsreaktionen, der Verschlechterung des Krankheitsverlaufs und der Infektionen charakterisiert, die im ersten halben Jahr der Behandlung häufig beobachtet werden.

Nebenwirkungen, die bei Anwendung von Mabtera beobachtet wurden: Granulome gangränösartige Entzündungen und mikroskopische Polyangiitis (Häufigkeit ≥10 %);

• Infektionen und Invasionen: Gürtelrose, Infektionen (am häufigsten – der oberen Atemwege und Harnwege);
• Labor- und Instrumentalbefunde: Erhöhung der Alaninaminotransferase-Aktivität;
• Atmungssystem, Brustkorborgane und Mediastinum: Husten, Nasenbluten, Dyspnoe;
• Psychische Störungen: Schlaflosigkeit;
• Nervensystem: Kopfschmerzen;
• Kardiovaskuläres System: arterieller Blutdruckanstieg;
• Gastrointestinaltrakt: Übelkeit, Durchfall;
• Immunsystem: Infusionsreaktionen, einschließlich häufigster Zytokinfreisetzungssyndrom, Rötung, Halsreizung, Tremor;
• Haut und subkutanes Gewebe: Ausschlag;
• Knochen- und Muskelsystem sowie Bindegewebe: Muskelkrämpfe, Gelenkschmerzen;
• Lymphsystem und Blut: Anämie, Felty-Syndrom;
• Störung an der Applikationsstelle, allgemeine Verwirrungen: periphere Ödeme, Schwäche.

Der Austausch des Präparats oder die Umstellung auf eine andere Therapie aufgrund der abgewogenen klinischen Entscheidung ist zulässig.

Besondere Hinweise

In der Patientenkarte ist das Warenzeichen (der Name des Arzneimittels) – Mabtera anzugeben. Das Präparat darf nur unter sorgfältiger Kontrolle durch einen Onkologen, Rheumatologen oder Hämatologen bei Vorliegen der für die Wiederbelebung erforderlichen Bedingungen verabreicht werden.

Nebenwirkungen, die im Verlauf einer Infusion auftreten oder kurz danach einsetzten, können auf die Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen Vermittlern zurückzuführen sein. Schwere Infusionsreaktionen ähneln Reaktionen der Hypersensibilität oder dem Syndrom der Zytokin-Freisetzung. Es liegen glaubwürdige Berichte über schwere Infusionsreaktionen mit tödlichem Ausgang in der Nachbeobachtungsphase nach Anwendung des Präparats vor. Bei einem größeren Anteil der Patienten traten im Abstand von 48 Stunden nach Beginn der ersten Infusion Fieber auf, begleitet von Schüttelfrost oder Zittern. Zu den Symptomen schwerer Reaktionen gehören: Blutdruckabfall, Lungenkomplikationen, Urtikaria, Angioödem, Übelkeit, Erbrechen, Schwäche, Kopfschmerzen, Rhinitis, Juckreiz, Ödeme des Rachens oder der Zunge (vasculäre Ödeme), Dyspnoe sowie Schmerzen in den betroffenen Herden; in einigen Fällen traten zudem Symptome eines Syndroms mit raschem Abbau von Tumoren auf. ^1/2-2 Infusionsreaktionen treten nach Absetzen der Verabreichung des Präparats und der medikamentösen Therapie (unter Aufnahme von Acetylsalicylsäure, Diphenhydramin, 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung, Glukokortikoiden, Bronchodilatatoren u. a.) auf. Nach vollständiger Rückbildung der Symptome kann die Infusion meist wiederholt werden; jedoch sollte die Verabreichungsrate um 50 % reduziert werden. Die Fortsetzung der Behandlung in diesem Fall wird selten von erneuten schweren Infusionsreaktionen begleitet. Bei schwereren Infusionsreaktionen, die nicht lebensbedrohlich sind, wurde der Therapiekurs bei Mabtera bei den Patienten vollständig beendet.

Angesichts des potenziellen Risikos für anaphylaktische Reaktionen und anderer Hypersensibilitätsstörungen ist bei der Verabreichung von Proteinpräparaten sowie anderen Arzneimitteln die gleichzeitige Gabe von Antihistaminika, Adrenalin und Glukokortikoiden erforderlich.

Pharmakologische Wechselwirkungen

Die Daten zu den Wechselwirkungen zwischen Mabtera und anderen Arzneimitteln sind begrenzt.

Die pharmakokinetischen Parameter ändern sich bei gleichzeitiger Gabe von Rituximab mit Cyclophosphamid und Fludarabin in der Therapie der chronisch lymphatischen Leukämie nicht.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ändert die gleichzeitige Gabe von Methotrexat mit Mabtera ihre Pharmakokinetik nicht.

Bei den Patienten bei rewmatoidnom die Arthritis tauscht die gleichzeitige Aufnahme metotreksata mit Mabteroj ihre Pharmakokinetik nicht.

Die Bestimmung des Präparats mit anderen monoklonalen Antikörpern zur Diagnostik oder Therapie bei Patienten, die gegen murine Antigene antichimerische Antikörper erhalten haben, führt zu einem erhöhten Risiko allergischer Reaktionen.

Für die Infusion von Mabtera können Polyäthylen- oder Polyvinylchloridbeutel verwendet werden, da sie mit Rituximab kompatibel sind.

Lagerfristen und -bedingungen.

An einem vor Licht geschützten Ort bei einer Temperatur von 2–8 °C lagern. Vor Kindern schützen.

Haltbarkeitsdauer: 2,5 Jahre.