Mabtera

Mabtera – ein immunbiologisches Präparat auf der Grundlage von monoklonalen Antikörpern mit antitumorischer und immunsuppressiver Wirkung.

Gallenform und Verfügbarkeit

Die Darreichungsformen von Mabtera:

• Konzentrat zur Herstellung der Infusionslösung: leicht opaleszierende, klare, farblose oder hellgelbe Flüssigkeit (10 mg/ml bzw. 50 mg/50 ml in Glasflaschen der Klasse A JEF, verschlossen mit Butylkautschukstopfen, laminiertem Fluorkopolymer und Aluminiumkappe sowie Plastikdeckel; 1 Flasche à 50 ml oder 2 Flaschen à 10 ml im Karton).
• Lösung zur subkutanen (s.c.) Anwendung: leicht opaleszierende, klare, farblose oder hellgelbe Flüssigkeit (11,7 mg/ml in farblosen Glasflaschen; 1 Flasche im Karton).

Inhalt von 1 ml des Konzentrats zur Herstellung der Lösung: 10 mg Rituximab.

• Geltende Substanz: Rituximab.
• Hilfskomponenten: Polysorbat 80, Natriumzitrathexahydrat, Natriumchlorid sowie Natriumhydroxid oder Salzsäure und Wasser für Injektionszwecke.

Inhalt von 1 ml der Lösung zur parenteralen Anwendung:

• Geltende Substanz: Rituximab – 120 Milligramm;
• Hilfskomponenten: rekombinante menschliche Hyaluronidase (rHuPH20), L-Methionin, L-Histidinhydrochloridmonohydrat, α-α-Trehalosidhexahydrat, L-Histidin, Polysorbat 80 sowie Wasser für Injektionszwecke.

Anwendungshinweise

Mabtera wird zur Behandlung von nicht-Hodgkin-Lymphomen (NHL) eingesetzt.

• Chemoresistente oder rezidivierende B-zelluläre Lymphome niedrigen Malignitätsgrades sowie folliculäre Lymphome
• Follikuläre Lymphome (zur adjuvanten Behandlung nach Ansprechreaktion auf die Induktionstherapie) sowie folliculäre Lymphome Stadien III–IV (in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten, die früher nicht geheilt wurden).
• Diffuses CD20-positives B-Zell-Lymphom (nach dem CHOP-Schema in Kombination mit Chemotherapie).

Zusätzlich wird das Konzentrat zur Vorbereitung der Lösung für Infusionen bei der Therapie der folgenden Erkrankungen verwendet.

• Chronisch lymphozytäre Leukämie: bei Patienten, die zuvor keine Standardtherapie (in Kombination mit Chemotherapie) erhalten haben; chronisch stabile oder rezidivierende Formen (in Kombination mit Chemotherapie).
• Rheumatoide Arthritis: schwere und mittelschwere Formen (der floriden Form) bei erwachsenen Patienten im Komplex mit Methotrexat für den Fall der Unverträglichkeit oder einer unangemessenen Reaktion auf laufende Behandlungsregime, die FNO-α-Hemmstoffe enthalten (ein oder mehrere), einschließlich zur Hemmung der radiologisch nachgewiesenen Gelenkdestruktion.
• Das Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis) sowie die mikroskopische Polyangiitis: schwere, floride Verläufe im Rahmen einer komplexen Therapie mit Glukokortikoiden.

Kontraindikationen

Absolute Kontraindikationen

• Akute Infektionskrankheiten
• Manifestierter Immundefekt (primär oder sekundär);
• Endstadium der Herzinfektion (Klasse IV nach der NYHA-Einordnung) in Kombination mit rheumatoider Arthritis;
• Das Kindes- und Jugendalter bis zum vollendeten 18. Lebensjahr (Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung sind nicht bekannt).
• Die Schwangerschaft;
• Die Stillzeit (Nahrungszufuhr durch Muttermilch).
• Eine erhöhte individuelle Empfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen des Präparats, Rituximab, oder dem Mausprotein.

Relativ (das Präparat wird bei Spezies mit einem erhöhten Komplikationsrisiko vorsichtig angewendet):

• Ateminsuffizienz in der Anamnese oder tumorale Lungeninfiltration.
• Eine hohe tumorale Belastung (über 25.000 zirkulierende Tumorzellen pro ml)
• Neutropenie (weniger als 1.500/mkl) sowie Thrombozytopenie (weniger als 75.000/mkl)
• Langdauernde Infektionen

Anwendungsform und Dosierung

Vor Therapiebeginn muss die Packungsbeilage sorgfältig geprüft werden, um sicherzustellen, dass das Mabtera-Medikament der angegebenen Form entspricht: eine Lösung für parenterale Applikationen oder ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Die aus dem Konzentrat hergestellte Lösung ist für die intravenöse langsame Infusion unter obligatorischer Nutzung des abgenommenen Katheters bestimmt; eine bolusartige oder injektive Verabreichung wird nicht zugelassen.

Für die erste Infusion wird mit einer Anfangsgeschwindigkeit von 50 mg pro Stunde begonnen; diese kann alle halbe Stunde um 50 mg erhöht werden, bis das Maximum von 400 mg pro Stunde erreicht ist. Bei nachfolgenden Infusionen beginnt man mit 100 mg pro Stunde und erhöht ebenfalls alle halbe Stunde um 100 mg bis zum Maximum von 400 mg.

Vor jeder Infusion ist eine Prämedikation erforderlich: ein Analgetikum/Antipyretikum (Paracetamol) sowie ein Antihistaminikum aus dem Präparat (Diphenhydramin). Wird Mabtera in einer komplexen Therapie mit CVP (Cyclophosphamid, Vincristin ohne Prednisolon) oder CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon) eingesetzt, müssen Kortikosteroide zur Prämedikation hinzugefügt werden.

Für die subkutane Verabreichung ist der Bereich des vorderen Bauchwalls vorgesehen; die Infusionsdauer beträgt etwa 5 Minuten. Es liegen keine Daten zur Verabreichung in anderen Körperregionen vor, und eine subkutane Applikation ist für Lösungen, die aus Konzentrat hergestellt wurden, nicht vorgesehen.

Die Lösung darf nicht an Stellen mit Rötungen, erhöhter Empfindlichkeit, Hämatomen, Narben, Muttermal oder Indurationen injiziert werden; idealerweise sollte vermieden werden, Mabtera in einem und demselben Hautbereich gleichzeitig mit anderen subkutanen Präparaten zu verabreichen. Bei intermittierender Injektion kann an derselben Stelle weiterinjiziert oder im Notfall auf eine neue Stelle gewechselt werden; Patientinnen, die die volle Dosis als Infusionskonzentrat erhalten haben, sowie Patienten, denen die volle Dosis nicht zur Verfügung stand, können in nachfolgenden Zyklen das Präparat subkutan verabreicht bekommen.

Das empfohlene Standard-Dosierungsschema beträgt 375 mg. Die Verabreichung erfolgt einmal pro Woche. ^{Milligramme/m2} Die Verabreichung erfolgt einmal pro Woche.

Eine Dosisreduktion von Mabteran im Verlauf der Therapie wird nicht empfohlen; bei der Kombination mit Chemotherapie nach dem Schema CVP oder SNOR werden die Dosen der Chemotherapeutika entsprechend den Standardempfehlungen angepasst.

Die Behandlung eines niedrigmalignen Nicht-Hodgkin-Lymphoms oder eines Follikellymphoms:

• Das ursprüngliche Monotherapie-Schema für erwachsene Patienten beträgt 375 mg. Die Verabreichung erfolgt einmal pro Woche über einen Zeitraum von vier Wochen. ^{Milligramme/m2} Einmal pro Woche während 4 Wochen;
• Die ursprüngliche Therapie, kombiniert mit CVP: an jedem ersten Tag des Zyklus der Chemotherapie nach w/w die Einführung von Kortikosteroiden als Komponente des Schemas CVP – 375 mg; ^{Milligramme/m2} Die Dauer des Kurses – 8 Zyklen (jeder Zyklus – 3 Wochen);
• Der erneute Kurs beim Rückfall (bei Patienten mit günstiger Antwort auf den ersten Kurs): 375 mg; ^{Milligramme/m2} Einmal pro Woche während 4 Wochen;
• Der unterstützende Kurs (nach positiver Reaktion auf die Induktionstherapie): 375 mg; einmal alle drei Monate, Dauer bis zu zwei Jahren oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung. ^{Milligramme/m2} Einmal alle 3 Monate, die Dauer – bis zu 2 Jahren oder bis zum Fortschreiten der Krankheit.

Die Behandlung des diffusen großzelligen nicht-Hodgkin-Lymphoms (im Komplex mit der Chemotherapie nach dem Schema SNOR): An den ersten Tag jedes Zyklus wird Kortikosteroid in einer Dosis von 375 mg verabreicht; die übrigen Präparate des Schemas SNOR werden durch Mabtera ergänzt. ^{Milligramme/m2} Die übrigen Präparate des Schemas SNOR werden nach Mabtera ergänzt.

Die Behandlung rheumatoider Arthritis:

• Das initiale Therapieschema umfasst eine intravenöse Gabe von 1000 mg Methylprednisolon über einen Zeitraum von zwei Wochen (verabreicht tropfend langsam, beginnend mit einer Dosis von 100 mg pro halber Stunde). Der gesamte Behandlungszyklus dauert insgesamt einen Monat und besteht aus lediglich zwei Infusionen.
• Der erneute Kurs kann nach einem Zeitraum von sechs Monaten bis zu einem Jahr nach der Erstbehandlung wiederholt werden. Das Therapieschema sieht vor, 1000 mg Methylprednisolon einmal pro zwei Wochen über einen Monat hinweg intravenös (tropfend langsam) zu verabreichen; insgesamt erfolgen lediglich zwei Infusionen.

Regeln für die Vorbereitung und Lagerung der Infusionslösung:

1. Das Präparat wird unter aseptischen Bedingungen in der geforderten Menge zusammengezogen und auf die Rechenkonzentration von 1–4 mg/ml im Infusionsbeutel (Flakon) gebracht. Als Lösungsmittel werden 5 %ige Dextrose- oder 0,9 %ige Natriumchlorid-Lösung verwendet; die Lösungen müssen apyrogen und steril sein.
2. Um Schaumbildung zu vermeiden, wird der Beutel nach dem Zusammenziehen genau bis zur vollständigen Vermischung des Inhalts umgeschwenkt.
3. Vor der Verabreichung wird die Lösung auf das Fehlen von Fremdbeimengungen und die Erhaltung der ursprünglichen Farbe geprüft.
4. Da Mabtera keine Konservierungsstoffe enthält, ist es empfehlenswert, die Lösung sofort nach der Zubereitung zu verwenden; sie ist chemisch und physikalisch bei Raumtemperatur bis zu 12 Stunden stabil, bei einer Temperatur von 2–8 °C jedoch nicht länger als 24 Stunden haltbar.
5. Der Arzt entscheidet über die Vorbereitung, den Zeitpunkt und die Lagerbedingungen der fertigen Lösung bis zur Anwendung.

Die Regeln für das Abfüllen und die Lagerung der Lösung in der Spritze für parenterale Anwendungen:

1. Für die subkutane Verabreichung (Dosis 1400 mg/11,7 ml) wird aus dem Flakon die Lösung unter aseptischen Bedingungen in die Spritze abgezogen.
2. Die Lösung ist in der Spritze bei einer Temperatur von 30 °C und zerstreutem Tageslicht bis zu 8 Stunden sowie bei 2–8 °C bis zu 48 Stunden chemisch und physikalisch stabil.
3. Unter Berücksichtigung der mikrobiologischen Sicherheit wird empfohlen, das Präparat unmittelbar nach dem Entnehmen aus dem Flakon zu applizieren.
4. Sollte eine sofortige Anwendung nicht möglich sein, müssen die Lagerbedingungen und die maximale Lagerzeit vom Benutzer eingehalten werden.

Nebenwirkungen

Schätzung der Häufigkeit von Nebenwirkungen: ≥ 10 % = sehr häufig; > 1 % bis < 10 % = häufig; ≤ 0,1 % bis < 1 % = selten.

Therapie bei follikulärem Hodgkin-Lymphom oder niedrigmalignen Lymphomen (Monotherapie oder adjuvant):

• Infektionen und Invasionen: sehr häufig – Virus- und bakterielle Infektionen; häufig – Pneumonie, Sepsis, Atemwegsinfektion, Zoster, Infektionen unbekannter Ätiologie sowie Mykosen;
• Lymphsystem und Blut: sehr häufig – Neutropenie, Felty-Syndrom; häufig – Anämie, Thrombozytopenie; selten – Hämoagglutinationsstörungen, Lymphadenopathie, hämolytische Anämie sowie partielle aplastische Anämie.
• Atemwege, Brustkorb und Mediastinum: häufig – Bronchospasmus, Rhinitis, Husten, Thorakodynie, Dyspnoe sowie respiratorische Erkrankungen; selten – obliterierende Bronchiolitis, Funktionsstörungen der Lunge, Hypoxie sowie Bronchialasthma.
• Immunsystem: sehr häufig – Angioödem; häufig – Reaktionen mit erhöhter Sensibilisierung.
• Stoffwechsel und Ernährung: häufig – Gewichtsabnahme, Hyperglykämie, Ödeme, periphere Ödeme, Hypokaliämie sowie eine erhöhte Laktatdehydrogenase-Aktivität (LDH);
• Systemische und lokale Störungen: sehr häufig – Fieber, Asthenie, Schüttelfrost, Kopfschmerzen; häufig – grippeähnliches Syndrom, Tumorschmerzen, Schwäche sowie Anfälle; selten – Injektionsstellenbeschwerden;
• Gastrointestinaltrakt (GI): sehr häufig – Übelkeit; häufig – Durchfall oder Verstopfung, Erbrechen, Dyspepsie, Dysphagie, Appetitlosigkeit, Stomatitis, Schluckbeschwerden sowie Bauchschmerzen; selten – Blähungen;
• Das kardiovaskuläre System (KVS): häufig – arterieller Blutdruckanstieg oder -abfall, Tachykardie, orthostatische Hypotension, Vorhofflimmern, Arrhythmie, kardiale Pathologie sowie Herzinfarkt; selten – Kammer- und supraventrikuläre Tachykardie, linksventrikuläre Insuffizienz, Bradykardie sowie Angina pectoris (Brustenge) und Myokardischämie;
• Das Nervensystem: häufig – Paresthesien, Hypästhesie, Vasodilatation, Schwindel, Traumstörungen, Reizbarkeit sowie Besorgtheit; selten – Geschmacksveränderungen;
• Die Psyche: selten – Depressionen sowie Nervosität.
• Störungen des Skeletts und der Muskulatur sowie des Bindegewebes: häufig – Gelenkschmerzen, Muskelbeschwerden, Muskelverspannungen, Rückenschmerzen und Nackenschmerzen.
• Haut und subkutanes Gewebe: sehr häufig – Ausschlag, Juckreiz; häufig – vermehrtes Schwitzen, erhöhte nächtliche Schweißabsonderung, Nesselsucht sowie Haarausfall.
• Das Sehorgan: häufig – Bindehautentzündung, Sehstörungen.
• Hörorgan und Labyrinthstörungen: häufig – Ohrensausen, Ohrenschmerzen.
• Instrumentelle und laborchemische Befunde: sehr häufig eine Verminderung der Immunglobulin-G-Konzentration (IgG).

Schwere Nebenwirkungen und/oder Effekte, die bei einer höheren Verabreichungsfrequenz auftreten, sowie solche, die unter Monotherapie oder in Kombination mit Rituximab bei der Behandlung der chronisch lymphatischen Leukämie und des Lymphosarkoms beobachtet wurden:

• Infektionen: sehr häufig – Bronchitis; oft – akute Bronchitis, Sinusitis, Hepatitis B (erneut auftretende Verschlimmerung einer bestehenden Hepatitis B oder primäre Infektion).
• Lymphsystem und Blut: sehr häufig Thrombozytopenie, fieberhafte Neutropenie sowie Neutropenie; gelegentlich Granulozytopenie und Panzytopenie.
• Haut und subkutanes Gewebe: sehr häufig pathologischer Haarausfall; gelegentlich Hautkrankheiten.
• Systemische und lokale Störungen: häufig Schüttelfrost, Ermüdung.

Nebensächliche Reaktionen auf die Anwendung des Präparats bei rheumatoider Arthritis mit einer Frequenz von mehr als 2 % und mindestens um 2 % im Vergleich zur Kontrollgruppe:

• Störungen des Immunsystems, allgemeine Verwirrungen sowie lokale Injektionsreaktionen: sehr häufig. Infusionsreaktionen mit Blutdruckanstieg oder -abfall, Schwindel, Hitzegefühl, Urtikaria, Juckreiz, Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Rhinitis, Schluckbeschwerden, Tachykardie, Schwäche, Mundschmerzen und Schluckbeschwerden; selten: klinisch bedeutsame Infusionsreaktionen wie Bronchospasmus, generalisierte Ödeme, Kehlkopfödem, angioneurotisches Ödem, pfeifende Atmung, generalisiertes Jucken, anaphylaktoider Schock oder Anaphylaxie.
• Infektionen und Invasionen: sehr häufig – Infektion der oberen Atemwege und Nasennebenhöhlen; oft – Sinusitis, Gastroenteritis, Bronchitis sowie Dermatophytose der Füße.
• Knochen- und Muskelsystem sowie Bindegewebe: oft – Gelenkschmerzen, Arthralgien, Bursitis, Knochenschmerzen sowie Muskelkater.
• Psychische Störungen: häufig – Angstzustände, Depressionen.
• Nervensystem: sehr häufig – Kopfschmerzen; gelegentlich – Lähmungen, Taubheitsgefühle, Schwindel und Migräne.
• Verdauungssystem: häufig – Durchfälle, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Geschwüre der Mundschleimhaut sowie Schmerzen im rechten Oberbauchquadranten.
• Haut und subkutanes Gewebe: häufig – Haarausfall.
• Labor- und instrumentelle Befunde: häufig – Hypercholesterinämie.

Bei wiederholter Anwendung unterscheidet sich das Nebenwirkungsprofil nicht von dem der Ersttherapie. Es wird durch die Abnahme (mit jedem weiteren Kurs) der Häufigkeit der Infusionsreaktionen, des Krankheitsverlaufs und der Infektionen charakterisiert, die im ersten Halbjahr der Behandlung häufig beobachtet werden.

Beobachtete Nebenwirkungen bei Anwendung von Mabtera: granulomatische Entzündungen und mikroskopische Polyangiitis (Häufigkeit ≥10 %).

• Infektionen und Invasionen: Gürtelrose sowie Infektionen (am häufigsten in den oberen Atemwegen und Harnwegen).
• Labor- und Instrumentalbefunde: Erhöhung der Alaninaminotransferase-Aktivität.
• Atemwege, Brustkorborgane und Mediastinum: Husten, Epistaxis sowie Dyspnoe.
• Psychische Störungen: Insomnie.
• Nervensystem: Kopfschmerzen.
• Kardiovaskuläres System: arterieller Blutdruckanstieg.
• Gastrointestinaltrakt: Übelkeit und Durchfall.
• Immunsystem: Infusionsreaktionen, einschließlich des häufigsten Zytokinfreisetzungssyndroms mit Rötung, Halsreizung und Tremor.
• Haut und subkutanes Gewebe: Ausschlag.
• Knochen- und Muskelsystem sowie Bindegewebe: Muskelkrämpfe und Gelenkschmerzen.
• Lymphsystem und Blut: Anämie, Felty-Syndrom.
• Störungen an der Applikationsstelle sowie allgemeine Verwirrtheit: periphere Ödeme, Schwäche.

Der Wechsel des Präparats oder die Umstellung auf eine alternative Therapie aufgrund einer abgewogenen klinischen Entscheidung ist zulässig.

Besondere Hinweise

In der Patientenkarte ist das Warenzeichen (der Name des Arzneimittels) – Mabtera anzugeben. Das Präparat darf nur unter sorgfältiger Kontrolle durch einen Onkologen, Rheumatologen oder Hämatologen bei Vorliegen der für die Wiederbelebung erforderlichen Bedingungen verabreicht werden.

Nebenwirkungen, die im Verlauf einer Infusion auftreten oder kurz danach einsetzten, können auf die Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen Vermittlern zurückzuführen sein. Schwere Infusionsreaktionen ähneln Reaktionen der Hypersensibilität oder dem Syndrom der Zytokin-Freisetzung. Es liegen glaubwürdige Berichte über schwere Infusionsreaktionen mit tödlichem Ausgang in der Nachbeobachtungsphase nach Anwendung des Präparats vor. Bei einem größeren Anteil der Patienten traten im Abstand von 48 Stunden nach Beginn der ersten Infusion Fieber auf, begleitet von Schüttelfrost oder Zittern. Zu den Symptomen schwerer Reaktionen gehören: Blutdruckabfall, Lungenkomplikationen, Urtikaria, Angioödem, Übelkeit, Erbrechen, Schwäche, Kopfschmerzen, Rhinitis, Juckreiz, Ödeme des Rachens oder der Zunge (vasculäre Ödeme), Dyspnoe sowie Schmerzen in den betroffenen Herden; in einigen Fällen traten zudem Symptome eines Syndroms mit raschem Abbau von Tumoren auf. Infusionsreaktionen treten nach Absetzen der Verabreichung des Präparats und der medikamentösen Therapie (unter Aufnahme von Acetylsalicylsäure, Diphenhydramin, 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung, Glukokortikoiden, Bronchodilatatoren u. a.) auf. Nach vollständiger Rückbildung der Symptome kann die Infusion meist wiederholt werden; jedoch sollte die Verabreichungsrate um 50 % reduziert werden. Die Fortsetzung der Behandlung in diesem Fall wird selten von erneuten schweren Infusionsreaktionen begleitet. Bei schwereren Infusionsreaktionen, die nicht lebensbedrohlich sind, wurde der Therapiekurs bei Mabtera bei den Patienten vollständig beendet. ^1/2-2 Infusionsreaktionen treten nach Absetzen der Verabreichung des Präparats und der medikamentösen Therapie (unter Aufnahme von Acetylsalicylsäure, Diphenhydramin, 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung, Glukokortikoiden, Bronchodilatatoren u. a.) auf. Nach vollständiger Rückbildung der Symptome kann die Infusion meist wiederholt werden; jedoch sollte die Verabreichungsrate um 50 % reduziert werden. Die Fortsetzung der Behandlung in diesem Fall wird selten von erneuten schweren Infusionsreaktionen begleitet. Bei schwereren Infusionsreaktionen, die nicht lebensbedrohlich sind, wurde der Therapiekurs bei Mabtera bei den Patienten vollständig beendet.

Angesichts des potenziellen Risikos für anaphylaktische Reaktionen sowie anderer Hypersensibilitätsstörungen ist bei der Verabreichung von Proteinpräparaten und weiteren Arzneimitteln die gleichzeitige Gabe von Antihistaminika, Adrenalin und Glukokortikoiden erforderlich.

Pharmakologische Wechselwirkungen

Daten zu den Wechselwirkungen zwischen Mabtera und anderen Arzneimitteln sind begrenzt.

Die pharmakokinetischen Parameter ändern sich bei gleichzeitiger Gabe von Rituximab mit Cyclophosphamid und Fludarabin in der Therapie der chronisch lymphatischen Leukämie nicht.

Die Daten zu den Wechselwirkungen zwischen Mabtera und anderen Arzneimitteln sind begrenzt.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ändert die gleichzeitige Gabe von Methotrexat mit Mabtera ihre Pharmakokinetik nicht.

Die Bestimmung des Präparats in Kombination mit anderen monoklonalen Antikörpern zur Diagnostik oder Therapie bei Patienten, die gegen murine Antigene antichimerische Antikörper erhalten haben, kann das Risiko allergischer Reaktionen erhöhen.

Für die Infusion von Mabtera können Polyäthylen- oder Polyvinylchloridbeutel verwendet werden, da sie mit Rituximab kompatibel sind.

Lagerungsdauer und -bedingungen.

Das Präparat ist an einem vor Licht geschützten Ort bei einer Temperatur von 2 bis 8 °C aufzubewahren.

Haltbarkeit: 2,5 Jahre.