Welkejd

Welkejd – protiwoopucholewoje das Mittel.

Darreichungsform und Lagerbestand

Die Darreichungsform – Lyophilisat zur Herstellung einer Lösung für die intravenöse (i.v.) oder subkutane (s.c.) Anwendung: weißes oder fast weißes Lyophilisat (in Blister 1 Glasampulle mit einem Fassungsvermögen von 10 ml, im Papierkarton 1 Blister).

Der Wirkstoff Welkejda – Bortesomib (PS-341), in 1 Ampulle enthalten: 3,5 Milligramm.

Hilfsstoffe: Mannitol, Stickstoff.

Angaben zur Anwendung

• Mantinzelluläre Lymphom bei Patienten mit mindestens einer vorangegangenen Therapielinie;
• Plasmazelltumor.

Kontraindikationen.

• Perikarditis.
• Akute Formen der infiltrativen und diffusen Lungenerkrankungen.
• Kindesalter.
• Schwangerschaft und Stillzeit.
• Erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Nadelwald, Mannitol und Bortezomib.

Welkejd ist bei Patientinnen mit nachgewiesener Nierenfunktionsstörung, Leberfunktionsstörungen mittleren bis schweren Grades, Krampfanfällen oder Epilepsie in der Vorgeschichte, diabetischer Neuropathie in der Vorgeschichte, Ohnmachtsanfällen, Dehydratation nach Erbrechen oder Durchfall, bei Risiko einer langdauernden Herzinsuffizienz sowie bei gleichzeitiger Einnahme blutdrucksenkender Medikamente, Substraten des Isoenzym CYP2C9, Hemmstoffen oder Substraten des Isoenzym CYP3A4 mit Vorsicht anzuwenden.

Anwendungsart und Dosierung.

Die Anwendung von Welkejda erfolgt für w/w- und p/k-Einführungen.

Die Anwendung des Präparats erfordert Vorsicht und die Beachtung strenger aseptischer Regeln. Die Behandlung sollte unter stationären Bedingungen mit der Einbeziehung der Erfahrung von Experten durchgeführt werden.

Für die Auflösung lyophilisierter Pulver darf nur eine 0,9 %ige Natriumchlorid-Lösung verwendet werden. Die fertige Lösung muss transparent und farblos sein; falls sich die Farbe ändert oder Fremdstoffe vorhanden sind, darf das Präparat nicht angewendet werden.

Die Konzentration für w/w-Einführungen beträgt 1 mg/ml; daher ist es notwendig, den Inhalt des Fläschchens in 3,5 ml einer 0,9 %igen Natriumchlorid-Lösung aufzulösen. Die fertige Lösung wird mittels zentraler oder peripherer Katheter über einen w/w-Bolus innerhalb von 3 bis 5 Sekunden injiziert. Nach dem Eingriff ist der Katheter mit 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung zu spülen.

Die Konzentration für p/k-Einführungen beträgt 2,5 mg/ml; daher ist es notwendig, 1,4 ml einer 0,9 %igen Natriumchlorid-Lösung zum Inhalt des Fläschchens hinzuzufügen. p/k-Einführungen werden im rechten oder linken Hüftbereich durchgeführt oder als Bauchinjektion mit einem Abstand von mindestens 2,5 cm zur vorhergehenden Injektionsstelle. Eine p/k-Einführung in sensible oder geschädigte Körperbereiche ist nicht gestattet. Bei Auftreten lokaler Reaktionen sollte auf w/w-Einführungen umgestellt oder die Konzentration auf maximal 1 mg/ml gesenkt werden.

Bei der Monotherapie erfolgt die Anwendung von Welkejda als w/w- und p/k-Injektion.

Die empfohlene Dosierung: Anfangsdosis – 1,3 mg pro Tag. ^м2 Die Applikation an Körperoberflächen erfolgt an den Tagen 1, 4, 8 und 11 innerhalb von zwei Wochen; ab dem 12. bis zum 21. Tag wird eine zehntägige Pause eingelegt. Zwischen den Eingriffen (Applikationen) ist ein Intervall von mindestens 72 Stunden einzuhalten.

Der klinische Ansprechen wird nach 3 und 5 Therapiezyklen bewertet; bei vollständiger klinischer Remission wird die Durchführung zweier zusätzlicher Behandlungszyklen empfohlen.

Bei der Behandlung mit mehr als 8 Zyklen, dem Standardschema oder einem Schema zur unterstützenden Therapie erfolgt die Applikation des Präparats über vier Wochen an den Tagen 1, 8, 15 und 22, gefolgt von einer Erholungsphase von 13 Tagen (mit Beginn am Tag 23 bis zum Tag 35).

Im Falle des Fehlens einer klinischen Antwort, des Fortschreitens der Erkrankung nach zwei Zyklen oder der Stabilisierung nach vier Zyklen ist die Anwendung des Präparats in Kombination mit hohen Dosen Dexamethason möglich. Dexamethason wird in der Dosis von 40 mg proorally mit jeder Dosis Welkejda verabreicht, aufgeteilt in zwei Aufnahmen: 20 mg am Tag der Einführung des Präparats und 20 mg am ersten Tag nach der Einführung. Somit übernimmt die Patientin im Laufe von drei Wochen eine kumulative Dexamethason-Dosis von insgesamt 160 mg (an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12).

Im Falle des Auftretens eines neurologischen toxischen Effektes der Stufe 3 (außer Neuropathie) oder einer hämatologischen Toxizität der Stufe 4 ist die Behandlung bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome der Giftigkeit einzustellen. Die Therapie ist es erforderlich, auf 25 % der Dosis herabzusetzen.

Beim Auftreten peripherer Neuropathien und/oder Neuropathitis im Hintergrund der Welkejdo-Therapie ist die Dosis des Präparats entsprechend dem Schweregrad der Pathologie zu korrigieren: Bei Stufe 1 (ohne Funktionsverlust und ohne Schmerzen) wird eine Korrektur erzeugt; bei Stufe 1 mit Schmerz, aber ohne Funktionsstörung (Stufe 2) – die Dosis des Präparats wird auf 1 mg herabgesetzt. ^м2 Bezüglich der Körperoberflächen: Bei Stufe 2 mit Schmerz ist es erforderlich, und bei Stufe 3 (Funktionsstörung im Alltag) – die Therapie bis zum vollständigen Verschwinden der Toxizität einzustellen. Anschließend ist die Wiederaufnahme der Behandlung in einer Dosis von 0,7 mg pro Tag erforderlich. ^м2 Mit einer Applikationshäufigkeit von einmal wöchentlich. Bei Schweregrad 4 ist es erforderlich, die Anwendung des Präparats bei peripherer Neuropathie einzustellen.

Bei schwerer Neuropathie in der Anamnese ist die Verordnung von Welkejda nur nach einer ausführlichen Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses der Therapie zulässig.

Die Dosisanpassung erfolgt bei Niereninsuffizienz (nicht für Patientinnen, die sich auf Dialyse befinden; die Gabe des Präparats ist nach dem Dialyseverfahren erforderlich).

Bei leichter Funktionsstörung der Leber ist eine Änderung der Anfangsdosis nicht erforderlich. Bei mittlerer und schwerer Funktionsstörung der Leber ist es erforderlich, die Dosis von Welkejda auf 0,7 mg pro Tag herabzusetzen. ^м2 Die Körperoberfläche im ersten Zyklus zu verringern; in den folgenden Zyklen das Präparat je nach Verträglichkeit zu verabreichen – erhöhen bis auf 1 mg pro Tag. ^м2 Oder herabsetzen bis auf 0,5 mg pro Tag. ^м2 .

Bei der kombinierten Therapie mit w/w oder p/k wird Welkejda zusammen mit der peroralen Aufnahme von Melfalan und Prednison verabreicht. Das Therapieschema umfasst 9 sechswöchentliche Zyklen, wobei in den Zyklen 1 bis 4 das Präparat zweimal pro Woche (an den Tagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32) und in den Zyklen 5 bis 9 einmal pro Woche (an den Tagen 1, 8, 22 und 29) appliziert wird. Die Dosierung des Präparats wird vom behandelnden Arzt unter Berücksichtigung der Blutplättchen-, Neutrophilen- und hämatologischen Toxizitäten angepasst.

Nebenwirkungen

• Hämatopoetisches System und Lymphsystem: Sehr häufig – Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie; Häufig – Lymphopenie, Syndrom von Felty; Selten – fieberhafte Neutropenie, Pancytopenie, hämolytische Anämie, Lymphadenopathie, thrombozytopathischer Purpura; Selten – das Syndrom der disseminierten intravasalen Gerinnung.
• Verdauungssystem: Sehr häufig – Übelkeit, Appetitverlust, Erbrechen, Obstipation, Diarrhöe; Häufig – Mundtrockenheit, Stomatitis, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Meteorismus, flüssiger Stuhl, Schluckbeschwerden, Schluckauf, Schmerzen im Pharynx und Halsbereich; Selten – Appetitsteigerung, Kolitis, Aufstoßen, akute Pankreatitis, paralytischer Ileus, Melena, Enteritis, Magen-Darm-Blutung, Dysphagie, Milzschmerzen, Gastritis, Ösophagitis, gastroösophagealer Reflux, Hypersekretion der Speicheldrüsen, Petechien auf der Schleimhaut des Mundes, Zungenläsionen, Veränderungen der Zungenseite; Selten – ischämische Kolitis.
• Kardiovaskuläres System: Häufig – Senkung oder Erhöhung des arteriellen Blutdrucks, Arrhythmie, Palpitationen, Angina pectoris, orthostatische und posturale Hypotonie, Herzinfarkt, Kardiogenes Schock, Kammerhypokinese, Verschlechterung und Entwicklung einer langdauernden Herzmuskelschwäche, Lungenödem (einschließlich akut), vollständiger Vorhof-Kammerblock, Unterbrechung des Sinusknotens, Tachykardie, Vorhofflimmern, Hämatom, Phlebitis; Selten – Bradykardie, Herzflattern, intrazerebrale Blutung, Subarachnoidalblutung, intrakraniale Blutung, Hirninfarkt, Vaskulitis, Lungenhochdruck, pulmonale Stauung, Ekchymose, Petechien, Purpura, Venenödem, Farbveränderung der Venen, Blutungen aus Wunden; Selten – Herzbeuteltamponade, Senkung der linksventrikulären Auswurffraktion, Perikarditis, Embolie peripherer Gefäße und/oder Lungenarterie, Kammerarrhythmien.
• Atemsystem: Sehr häufig – Dyspnoe; Häufig – Husten, Nasenblutung, Rhinorrhoe, Belastungs-Dyspnoe; Selten – Hypoxie, respiratorische Alkalose, Pleuraerguss, Bronchospasmus, Rhinitis, Tachypnoe, nasale Obstruktion, pfeifende Atmung, Heiserkeit, pulmonale Hyperventilation, Brustschmerzen, Hämoptoe, Kehleengefühl, Orthopnoe, Nasenrachen-Schmerzen; Selten – interstitielle Pneumonie, akute respiratorische Insuffizienz, Lungenhochdruck, diffuse alveoläre Infektion der Lunge, alveolare Blutung.
• Hepatobiliäres System: Selten – Hypoproteinämie, Leberblutung, Hepatitis, Erhöhung der Alanin- und Aspartat-Aminotransferase-Aktivität, Hyperbilirubinämie; Selten – cholestatische Insuffizienz.
• Psychische Störungen: Häufig – Schlaflosigkeit, Depression, Angstzustände, Verwirrtheit des Bewusstseins; Selten – Traumstörungen, Wahnvorstellungen, Veränderung des psychischen Status, Erregung, Halluzinationen, Reizbarkeit, angeregter Zustand, ungewöhnliche Träume, Stimmungsschwankungen.
• Nervensystem: Sehr häufig – Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Paresthesien; Häufig – Schwindel (ohne Vertigo), Tremor, Polyneuropathie, Dysästhesie, Geschmacksstörungen, Hypästhesie; Selten – Konvulsionen, Paraplegie, motorische periphere Neuropathie, Lähmung, Verlust des Geschmackssinns, Konzentrationsstörungen, Somnolenz, abrupte Bewegungen, kognitive Verwirrungen, posturaler Schwindel, Sprachstörungen, Mononeuropathie, Ruhelosigkeit der Beine (Restless-Leg-Syndrom), Synkope; Selten – vegetative Neuropathie, Enzephalopathie, leukoenzymopathisches Syndrom (reversibel).
• Ausscheidungssystem: Häufig – Dysurie, Nierenfunktionsstörungen; Selten – renale Insuffizienz (einschließlich akut), renale Kolik, Oligurie, Hämaturie, häufiges Wasserlassen, veränderter Urin, Harnverhalt, Proteinurie, Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Lendenschmerzen.
• Die Sinnesorgane: häufig – Schmerzen in den Augen, Verschlechterung der Sehschärfe, Schwindel; selten – Sehstörungen, Blutergüsse im Auge, Trockenheit der Augen, Lichtscheu, Konjunktivitis, Reizungen der Augen, Hyperämie der Augapfellindehaut (verstärkt), Hörstörungen, Klingeln in den Ohren; selten – optische Neuropathie, Ophthalmog herpes, Blindheit, beidseitige Taubheit;
• Das Immunsystem: selten – Hypersensibilität; selten – Wassergeschwulst Künke;
• Das endokrine System: selten – Störung der Sekretion des antidiuretischen Hormons;
• Der Stoffwechsel: häufig – Hyperglykämie, Hypokaliämie, Entwässerung; selten – Kachexie, Erhöhung des Kalziumspiegels, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypernatriämie, Hypokalziämie, Hypoglykämie, Hyponatriämie, Defizit des Extrinsischen Faktors, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie;
• Das Knochen- und Muskelsystem: sehr häufig – Myalgie; häufig – Knochenschmerzen, Muskel schwäche, Skelettmuskelschmerzen, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Rückenschmerz, Artralgie; selten – Muskelkrämpfe, Muskelzuckungen, Muskelrigidität, eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit, Gelenkergüsse, Schmerzen in den Gelenken;
• Das Fortpflanzungssystem: selten – erektile Dysfunktion, Hodenschmerzen;
• Dermatologische Reaktionen: sehr häufig – Exanthem; häufig – Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht, okulozonalödem, Rötung, Hauttrockenheit, Ekzem, verstärkte Schweißabsonderung; selten – generalisiertes Jucken, Fotosensibilisation, erythematöse Ausschläge, Blutergüsse, makulöse Ausschläge, Psoriasis, papulöse Ausschläge, Dermatitis, generalisierte Ausschläge, Ödeme des Körpers, Alopezie, Pigmentierungsstörungen der Haut, Nagelinfektion, atopische Dermatitis, nächtliches Schwitzen, Haarstrukturveränderungen, Knötchen auf der Haut, Fischschuppenkrankheit (angewachsen); selten – Syndrom der Suite; sehr selten – toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom;
• Laborparameter: häufig – erhöhte Laktatdehydrogenase-Aktivität im Blut; selten – erhöhtes Alkalische Phosphatase, Gamma-Glutamyltransferase, Amylase des Blutes, C-reaktives Protein-Wert, Harnstoffkonzentration im Blut, Hydrokarbonatkonzentration im Blut;
• Sonstige: sehr häufig – erhöhte Körpertemperatur, starke Ermüdung, disseminierter Herpes; häufig – grippeähnliche Symptome, Wassergeschwülste, Schwäche, Asthenie, Unwohlsein, periphere Ödeme, Sekundärinfektion; selten – Schüttelfrost, Neuralgie, Druckgefühl und/oder Dyskomfort im Brustkorb, Leistenbruch, Gewichtszunahme, lisissa-Tumor-Syndrom, Katheterkomplikation; selten – septischer Schock, Herpetische Meningoenzephalitis; sehr häufig – fortschreitende multifokale Leukoenzephalopathie;
• Lokale Reaktionen: selten – Phlebitis, Hyperämie, Brenngefühl, Injektionsschmerz; bei Extravasation – Entzündung des subkutanen Fettgewebes.

Bei der Ähnlichkeit der Kennziffern der Sicherheit des Präparats Welkejda bei der Behandlung von Mantinelkotschnaja-Lymphom und Plasmazellmyelom besteht ein wesentlicher Unterschied darin, dass Übelkeit, Erbrechen, Neutropenie, Thrombozytopenie sowie Anämie bei Patientinnen mit Plasmazellmyelom häufiger beobachtet werden, während Hautausschlag, Juckreiz und periphere Neuropathien bei Patienten mit Mantinelkotschnaja-Lymphom vorliegen.

Besondere Hinweise

Die Behandlung sollte unter ärztlicher Aufsicht durch erfahrene Fachärzte durchgeführt werden.

Die intrathekale Verabreichung des Präparats ist kontraindiziert.

Das Präparat darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden; die Exklusion beträgt lediglich 0,9 %ige Natriumchlorid-Lösung.

Bis zum Therapiebeginn und während jedes Zyklus ist eine vollständige Blutanalyse einschließlich der Bestimmung von Thrombozyten- und Leukozytanzahlen erforderlich.

Die Anwendung des Präparats führt häufig zu einer vorübergehenden Thrombozytopenie, wobei die stärkste Senkung des Thrombozytenstandes meist am 11. Tag des Zyklus eintritt; bei einem Thrombozytenwert unter 25.000/mkl muss die Therapie abgebrochen werden. Die Behandlung der hämatologischen Toxizitäten erfordert die Gabe von koloniestimulierenden Faktoren sowie die Transfusion von Erythrozytenkonzentrat und Thrombozytenkonzentrat; nach Wiederherstellung des Thrombozytenstandes kann die Anwendung des Präparats fortgesetzt werden, sofern der vermutete Nutzen das Risiko rechtfertigt.

Während der Behandlung ist eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zur Aufrechterhaltung des Wasser-Elektrolytgleichgewichts erforderlich; bei Erbrechen oder Diarrhöe wird die Gabe entsprechender Mittel empfohlen.

Symptome einer peripheren Neuropathie umfassen Schwäche, Hyperästhesie, Hypästhesie, Paresthesien sowie das Gefühl von Brennen und Unbehagen; bei Verschlechterung bestehender oder Auftreten neuer Symptome ist eine Dosisreduktion sowie eine Anpassung des Anwendungsschemas unter Einbeziehung einer unterstützenden Therapie erforderlich.

Es wird Vorsicht geboten bei der Behandlung von Patientinnen mit Epilepsie oder einer Vorgeschichte von Krampfanfällen.

Unter Anwendung von Welkejda kann es zu einer Orthostasehypotonie kommen, gelegentlich mit vorübergehendem Bewusstseinsverlust.

Bei der Behandlung entwässerter Patienten ist besondere Vorsicht geboten; dies gilt insbesondere bei Vorliegen eines diabetischen Neuropathies in der Anamnese sowie bei Ohnmachtszuständen. Die Einnahme von Antihypertensiva sollte unter Berücksichtigung dieser Faktoren erfolgen. Patientinnen müssen über die Notwendigkeit einer unverzüglichen ärztlichen Konsultation bei Schwindel, dem Gefühl von „Leichtigkeit im Kopf" oder Ohnmacht informiert werden. Bei Orthostasehypotonie wird eine Hydratation sowie gegebenenfalls die Gabe von Sympathomimetika und/oder Glukokortikoiden empfohlen; notfalls ist eine Dosisreduktion der Antihypertensiva erforderlich.

Patientinnen mit Risikofaktoren für Herzinsuffizienz oder mit einer Vorgeschichte von Herzerkrankungen sollten unter sorgfältiger medizinischer Überwachung stehen.

Bei Patienten mit funktionellen Leberstörungen ist eine Einleitung der Behandlung in niedrigeren Anfangsdosen erforderlich, begleitet durch ein kontinuierliches Monitoring hinsichtlich der Entwicklung toxischer Symptome.

Mögliche Nebenwirkungen sind das reversible Leukoenzephalopathie-Syndrom, neurologische Störungen wie Krampfanfälle, Kopfschmerzen, eine Erhöhung des arteriellen Blutdrucks, Verwirrtheit des Bewusstseins, Lethargie, Sehstörungen sowie weitere neurologische und visuelle Defizite. Bei bestätigter Diagnose ist die Anwendung von Welkejda sofort abzusetzen; eine Magnetresonanztomographie des Gehirns dient der Abklärung.

Aufgrund des hohen Risikos einer Reaktivierung des Varicella-zoster-Virus sieht die Anwendung des Präparats eine virustatische Prophylaxe vor.

Bei Auftreten oder Verschlimmerung von Symptomen einer Funktionsstörung der Lunge ist eine sofortige Diagnostik und Ernennung der entsprechenden Therapie erforderlich.

Da das Risiko einer Hyperurikämie besteht, die durch das Syndrom der Gichtsteine bedingt sein kann, wird im Verlauf der Behandlung eine regelmäßige Bestimmung des Kreatinins sowie der Harnsäurekonzentration im Blutserum empfohlen. Als Prophylaxe werden reichliche Flüssigkeitszufuhr, alkalisierende Maßnahmen und Allopurinol empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von oralen hypoglykämischen Mitteln ist eine regelmäßige Kontrolle des Blutzuckerspiegels sowie eine zeitgerechte Dosisanpassung der hypoglykämischen Präparate erforderlich.

Im Verlauf der Behandlung wird die Anwendung sicherer Verhütungsmethoden empfohlen.

Das medizinische Personal muss die allgemeinen Regeln der Anrede bei zytotoxischen Mitteln beachten.

Aufgrund des Risikos von Schwindel, Sehverwirrungen und Ohnmacht während der Therapie sollten Patientinnen sich dem Führen von Verkehrsmitteln enthalten.

Die medikamentöse Wechselwirkung.

Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel kann nur vom behandelnden Arzt verordnet werden.

Lagerfristen und Lagerbedingungen.

Bei einer Temperatur bis zu 30 °C lagern und vor Kindern schützen.

Haltbarkeitsdauer: 3 Jahre; nach dem Öffnen nicht länger als 8 Monate bei einer Temperatur bis zu 25 °C.