Gliwice

Gliwice – ein Protein-Tyrosinkinase-Hemmer zur Behandlung von Tumoren.

Ausgabeform und Bestand

Darreichungsformen:

• Undurchsichtige Kapseln: Größe Nr. 3 mit roter Tintenmarkierung «NVR SH», Farbe von orange-gelb bis hellgelb; Größe Nr. 1 mit der Markierung «NVR SI», Farbe von orange-grau bis orange; Inhalt: weißes Pulver mit gelber Schattierung (Größe Nr. 3: 10 Stück im Blister, Packung mit 3 Blistern; Größe Nr. 1: 12 Stück im Blister, Packung mit 2, 3, 4, 8, 10 oder 15 Blistern);
• Tabletten in Folientablettenhülle: bräunlich-orange bis dunkelgelb, zweigekapselt, Facettenform rund – auf einer Seite «NVR», auf der anderen «S» und «A»; oval – mit der Markierung auf einer Seite «400», auf der anderen «SL» und «SL»; Packungsinhalt: 10 Stück im Blister (Packung: bei 100 mg 2 oder 6 Blister, bei 400 mg 1 oder 3 Blister);

Wirkstoff: Imatinibmesilat

• Eine Kapsel (Größe Nr. 3 / Größe Nr. 1) enthält 59,75 mg bzw. 119,5 mg, was einem Gehalt an Imatinib von 50 mg bzw. 100 mg entspricht.
• Eine Tablette (rund/oval) enthält 119,5 mg bzw. 478 mg, was einem Gehalt an Imatinib von 100 mg bzw. 400 mg entspricht.

Hilfsstoffe:

• Wirkstoffe: Titandioxid, mikrokristalline Cellulose, kolloidales wasserfreies Siliziumdioxid, Crospovidon, Magnesiumstearat, Eisenoxidgelb und Gelatine.
• Hilfsstoffe: Crospovidon, mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Magnesiumstearat, kolloidales Siliziumdioxid, Makroprill 4000, Eisenoxidgelb, Eisenoxidrot und Talkum.

Zusatzbestandteile der Kapsel: Sojalecithin, Eisenoxidrot (E172) und Schellack.

Anwendungshinweise

Anwendung von Gliwek® zur Behandlung onkologischer Erkrankungen bei erwachsenen Patientinnen:

• Monotherapie bei rezidivierendem oder refraktärem Ph-positivem chronisch lymphatischem Leukämie (CLL);
• Kombination mit Chemotherapie bei erstmals diagnostiziertem Ph-positivem chronisch lymphatischem Leukämie (CLL);
• Myeloproliferative oder myelodysplastische Syndrome, die durch Mutationen des Thrombozytenwachstumsfaktor-Rezeptors verursacht werden;
• Systemische Mastozytose ohne c-Kit-Mutation D816V oder mit unklarem Mutationsstatus;
• Chronisch eosinophile Leukämie und/oder hypereosinophiles Syndrom bei positivem oder negativem FIP1L1-PDGFRA-Tyrosinkinasestatus.
• Maligne gastrointestinale Stromazellen-Tumoren, die im metastasierten oder nicht operablen Stadium c-Kit (CD117)-positiv sind;
• Proliferatives Dermatofibrosarkom in den Stadien der Metastasierung, Rezidivierung und/oder Nichtoperabilität.
• Gastrointestinale stromale Tumoren, die in der adjuvanten Therapie c-Kit (CD117)-positiv sind.

Ausgenommen hiervon: Das GIST wird sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern verschrieben.

• Chronisch myeloide Leukämie (CHML), die erstmals Ph+-positiv ist;
• Ph+-positive chronische myeloide Leukämie im Stadium der Blastenkrise oder -akzeleration sowie bei Fehlen des Effekts der vorangegangenen Interferon-alpha-Therapie.

Kontraindikationen

• Schwangerschaft und Stillzeit
• Alter bis zum zweiten Lebensjahr
• Überempfindlichkeit gegenüber Bestandteilen des Arzneimittels

Gliwek ist bei Niereninsuffizienz, schwerer Herzschwäche oder kardiovaskulären Erkrankungen kontraindiziert.

Einnahmeweg und Dosierung

Gliwek sollte während der Mahlzeiten eingenommen werden; dazu wird die Kapsel mit mindestens einem Glas Wasser verschluckt.

Falls erforderlich, können die Kapseln oder Tabletten vor dem Einnehmen in Wasser oder Apfelsaft gelöst werden. Die Suspension wird unmittelbar vor der Einnahme hergestellt: 100 mg des Präparats auf 50 ml Flüssigkeit oder 400 mg auf 100 ml.

Die Dosis und die Therapiedauer bestimmt der Arzt basierend auf den klinischen Befunden.

Eine Einzeldosis von 400 bis 600 mg wird einmal täglich eingenommen; 800 mg werden in zwei Aufnahmen (morgens und abends) zu je 400 mg aufgeteilt.

Die empfohlene Dosierung:

• Bei chronisch myeloischer Leukämie (CML) beträgt die Dosis in der stabilen Phase 400 mg pro Tag, während sie in der Beschleunigungsphase oder bei Blastenkrisis auf 600 mg pro Tag erhöht wird. Bei guter Verträglichkeit und ohne Neutropenie, Thrombozytopenie oder andere unerwünschte Wirkungen kann die Dosis im Fortschreiten eines beliebigen Stadiums auf bis zu 800 mg gesteigert werden; dies gilt bei fehlender hämatologischer Antwort nach drei Monaten Therapie, fehlender zytogenetischer Antwort nach zwölf Monaten sowie im Falle des Verlustes früher erreichter Parameter. Bei Kindern (ab zwei Jahren) wird die Dosis basierend auf der Körperoberfläche berechnet: 340 mg pro m², jedoch nicht mehr als 600 mg pro Tag. Die berechnete Dosis kann einmal täglich oder in zwei gleichen Dosen pro Tag eingenommen werden. Bei chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) beträgt die Dosis 600 mg pro Tag. ^м2 Bei chronisch lymphoblastischer Leukämie beträgt die Dosis 600 mg pro Tag.
• Bei PH-positiver scharf lymphoblastischer Leukämie beträgt die Dosis 600 Milligramm pro Tag.
• Bei myeloproliferativen oder myelodysplastischen Erkrankungen: 400 mg pro Tag.
• Bei metastasierenden und/oder nicht operablen bösartigen Stromatumoren des Gastrointestinaltraktes (GIST): Die Dosierung kann bei unzureichendem klinischem Effekt und Abwesenheit von Nebenwirkungen auf bis zu 600 oder 800 mg pro Tag erhöht werden. Bei Patientinnen mit Zeichen eines Krankheitsfortschritts ist die Gabe von Gliwek einzustellen.
• Adjuvante Therapie gastrointestinaler Stromatumoren: 400 mg pro Tag über einen Zeitraum von mindestens 36 Monaten.
• Bei progressivem Dermatofibrosarkom (nicht operabel, rezidivierend und/oder metastasierend): 800 mg pro Tag.
• Systemische Mastozytose bei Abwesenheit der D816V-c-Kit-Mutationen: 400 mg pro Tag. Bei Patientinnen mit unbekanntem mutagenem Status und unzureichendem Ansprechen auf die vorherige Therapie: 400 mg pro Tag.
• Systemische Mastozytose im Zusammenhang mit einer anomalen FIP1L1-PDGFRα-Tyrosinkinase, bedingt durch eine Genfusion von Fip1-like1 und PDGFR: Die Anfangsdosis beträgt 100 mg pro Tag; eine Erhöhung bis zu 400 mg pro Tag ist möglich.
• Das hypereosinophile Syndrom (GES) und/oder die chronische eosinophile Leukämie (CEL): Bei Erwachsenen – 400 mg pro Tag. Bei Patienten mit anomaler FIP1L1-PDGFRα-Tyrosinkinase im Rahmen des GES oder der CEL: Die Anfangsdosis sollte 100 mg pro Tag betragen; zur Steigerung der Wirksamkeit und bei Abwesenheit schwerwiegender Nebenwirkungen kann die Dosis auf bis zu 400 mg pro Tag erhöht werden.

Die Gabe von Gliwek erfolgt bis zum Abbruch der klinischen Wirkung.

Bei Patientinnen mit leichter, mäßiger oder schwerer Form einer funktionellen Leberinsuffizienz darf die Tagesdosis nicht mehr als 400 mg betragen. Im Falle toxischer Nebenwirkungen ist eine Dosisreduktion erforderlich. Eine besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung des Präparats an Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz geboten.

Bei Nierenfunktionsstörungen, einschließlich schwerer Formen, oder bei systematischer Hämodialyse beträgt die Anfangsdosis des Präparats 400 mg einmal täglich.

Bei Patientinnen mit einer schlechten Verträglichkeit von Imatinib kann die Anfangsdosis verringert werden; bei geringer Wirksamkeit ist eine Dosiserhöhung möglich.

Eine Dosiseinstellung für Patienten im fortgeschrittenen Alter wird nicht empfohlen.

Im Falle schwerwiegender Nebenwirkungen nach der Gabe von Glivec sollte die Behandlung bis zur Beseitigung der Symptome des Zustandsvorfalls unterbrochen werden.

Die Anwendung des Präparats ist bei einer Verdreifachung der Bilirubin-Konzentration und einer Erhöhung der Leberenzymaktivitäten im Blutserum um das Fünffache (als Zeichen einer angeborenen Nebennierenhyperplasie) nicht mehr gestattet. Nach Wiederherstellung des Bilirubinspiegels (auf unter 1,5-fach des Normalwerts) und der Leberenzyme (auf unter 2,5-fach des Normalwerts) wird die Gabe wieder aufgenommen; die Behandlung erfolgt dann mit einer reduzierten Tagesdosis: von 800 mg auf 600 mg, von 600 mg auf 400 mg und von 400 mg auf 300 mg; bei Kindern – von 340 mg auf 260 mg pro Tag. ^м2 .

Eine vorübergehende Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion wird bei Auftreten einer Neutropenie und Thrombozytopenie empfohlen.

Bei systemischer Mastozytose und GES/CHEL (bedingt durch eine FIP1L1-PDGFRα-Tyrosinkinasemutation) in der chronischen Phase, bösartigen stromalen Neubildungen sowie myelodysplastischen oder myeloproliferativen Pathologien: Nach Erreichen einer absoluten Neutrophilenzahl von mehr als 1.500/µl und einer Thrombozytenzahl von mehr als 75.000/µl wird die Behandlung in der ursprünglichen Dosis fortgeführt. Bei erneutem Abfall dieser Werte ist eine erneute Therapieunterbrechung erforderlich; danach beginnt man mit der nächsten Dosis: bei Erwachsenen 300 mg und bei Kindern 260 mg pro Tag. ^м2 .

Bei einer absoluten Neutrophilenzahl von weniger als 500/µl und/oder einer Thrombozytenzahl von weniger als 10.000/µl bei Patientinnen mit PH-positiver chronischer lymphatischer Leukämie sowie CHML in der Phase der Beschleunigung oder der Blastenkrise (bei Kindern und Erwachsenen) muss nach einem oder mehreren Monaten Therapie geklärt werden, ob die Zytopenien nicht auf die Leukämie zurückzuführen sind. Sind die Zytopenien nicht auf eine Untersuchung der Leukämie zurückzuführen, wird die Dosis von Glivec bei Erwachsenen auf 400 mg und bei Kindern auf 260 mg pro Tag reduziert. Bei Kindern ist es erforderlich, nach zwei Wochen Therapie unter Erhalt der Zytopenien die Dosis wieder auf 300 mg bzw. 200 mg pro Tag zu erhöhen. Die Dosis entsprechend zu verringern; bei Fehlen eines Effekts nach vier Wochen der Gabe des Präparats wird die Therapie bis zur Wiederherstellung einer absoluten Neutrophilenzahl von mehr als 1.000/µl und einer Thrombozytenzahl von mehr als 20.000/µl unterbrochen. Die Erwachsenen beginnen die Gabe mit 300 mg pro Tag, die Kinder mit 260 mg pro Tag. ^м2 Bei Kindern ist es erforderlich, nach zwei Wochen Therapie unter Erhalt der Zytopenien die Dosis wieder auf 300 mg bzw. 200 mg pro Tag zu erhöhen. ^м2 Die Dosis entsprechend zu verringern; bei Fehlen eines Effekts nach vier Wochen der Gabe des Präparats wird die Therapie bis zur Wiederherstellung einer absoluten Neutrophilenzahl von mehr als 1000/µl und einer Thrombozytenzahl von mehr als 20.000/µl unterbrochen. Die Erwachsenen beginnen die Gabe mit 300 mg pro Tag, die Kinder mit 260 mg pro Tag. ^м2 .

Bei progressiver Dermatofibrosarkom-Protuberans im nicht operablen, rezidivierenden und/oder metastatischen Stadium wird nach Absetzen der Therapie die Behandlung mit 600 mg fortgeführt. Bei erneutem Abfall der Neutrophilenzahl und/oder Thrombozytenzahl erfolgt eine Dosisreduktion auf 400 mg pro Tag, gefolgt von der Wiederherstellung des klinischen Zustands.

Nebenwirkungen

In klinischen Studien zur Anwendung von Gliwek bei Patientinnen mit nicht operablen und/oder metastasierenden bösartigen Tumoren des Schilddrüsenkarzinoms (SCHKT) sowie des Choriokarzinoms (CHML) wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:

• Infektiöse Komplikationen: selten – Sinusitis, Herpes-simplex-assoziierte Nasopharyngitis (mit Therapieunterbrechung), Pneumonie, Entzündung des subkutanen Gewebes, Influenza, Infektion der oberen Atemwege, Gastroenteritis, Sepsis, Harnwegsinfekte; selten – Mykosen.
• Bösartige, gutartige und nicht näher bezeichnete Tumoren, einschließlich Polypen und Zysten: selten – Apfelfleisch-assoziierte Tumore;
• Hämatopoetisches System: sehr häufig – Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie; häufig – fieberhafte Neutropenie, Panzytopenie; selten – Lymphopenie, Thrombophlebitis, Unterdrückung der Knochenmarkhämatopoese, Lymphadenopathie, Eosinophilie; selten – hämolytische Anämie;
• Stoffwechsel: häufig – Appetitlosigkeit; selten – Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hyponatriämie), Hyperurikämie, Gicht, Dehydratisierung, Hyperglykämie, Hyperkalzämie; selten – Hypomagnesiämie, Hyperkaliämie;
• Nervensystem: sehr häufig – Kopfschmerzen; häufig – Geschmacksstörung, Schlafstörungen, Schwindel, Missempfindungen, Kribbeln; selten – Hirninfarkt, periphere Neuropathie, Ohnmacht, Tagesmüdigkeit, Gedächtnisstörungen, Migräne, Ischias, Zittern, Restless-Legs-Syndrom, Depression, Libidoverlust, Besorgtheit; selten – Erhöhung des intrakraniellen Blutdrucks, Neuritis des Sehnervs, Krämpfe, Bewusstseinsstörungen;
• Sinnesorgane: häufig – vermehrte Tränenproduktion, Sehbehinderung, subkonjunktivaler Bluterguss, Syndrom des trockenen Auges, Sehstörungen, geschwollene Konjunktivitis; selten – Augenschmerzen, Augenreizung, Uveitis, Makuladegeneration, retinale Hämorrhagien, subkonjunktivaler Bluterguss, Blepharitis, Ohrensausen, Schwindelgefühle, Hörverlust;
• Kardiovaskuläres System: selten – Palpitationen, Tachykardie, kongestive Herzinsuffizienz, Blutergüsse, pulmonale Ödeme; selten – Angina pectoris, Arrhythmien, arterielle Hypotonie, Perikarditis, Vorhofflimmern, Myokardinfarkt, plötzlicher Herztod, arterielle Hypertonie, Gliedmaßenkälte, Hämatome, Raynaud-Syndrom, arterielle Hypotension;
• Atemsystem: häufig – Dyspnoe, Epistaxis, Husten; selten – Schluckbeschwerden oder Kehlkopfschmerzen, Pleuraerguss, Pharyngitis; selten – Lungenfibrose, pleuraler Schmerz, pulmonale Blutungen, pulmonale Hypertonie;
• Das Verdauungssystem: sehr oft – Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Leibschmerzen, Diarrhöe; oft – Mundtrockenheit, Meteorismus, Obstipation, Bauchauftreibung, gastroösophagealer Reflux, Gastritis, erhöhte Aktivität der Pankreasfermente; selten – Rülpsen, Mundentzündung, Magendarmblutungen, Schleimhautulzeration des Mundes, Melena, Ascites, Ösophagitis, Magengeschwür, Cheilitis, Hämatemesis, Pankreatitis, Dysphagie, Hyperbilirubinämie, Hepatitis, Ikterus; selten – paralytischer oder obturativ-er Ileus, Kolitis, Entzündung des Darmkanals, Lebernekrose, Pankreasinsuffizienz;
• Dermatologische Reaktionen: sehr häufig – Hautausschlag, Dermatitis, periorbitale Ödeme, Ekzem; oft – Hauttrockenheit, Juckreiz, Gewebeschwellungen, Erythem, nächtliches Schwitzen, Photosensibilisierung, Haarausfall; selten – Läsionen, pustulöse Dermatose, vermehrte Schweißabsonderung, Ekchymosen, Urtikaria, erhöhte Neigung zu Blutergüssen, Hyper- oder Hypopigmentierung der Haut, exfoliative Dermatitis, Haarverlust, Nageldysplasie, Petechien, Follikulitis, Psoriasis, Blasenausschlag, Purpura; selten – akute fieberhafte neutrophile Dermatose (Stevens-Johnson-Syndrom), Veränderung der Nagelfarbe, angioneurotisches Ödem, leukozytoklastische Vaskulitis, Stevens-Johnson-Syndrom, polymorphes Erythem, generalisierte pustulöse Dermatitis;
• Knochen- und Muskelsystem: sehr häufig – Muskelbeschwerden, Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe und -konvulsionen sowie Knochen- und weitere muskuloskelettale Schmerzen; oft – Gelenkschwellungen; selten – Gelenk- und Muskelsteifheit; selten – Arthritiden, Muskelschwäche; die Häufigkeit ist bei verzögertem Wachstum von Kindern unbekannt;
• Ausscheidungssystem: selten – häufiges Wasserlassen, Hämaturie, Nierenkolik oder akute Niereninsuffizienz;
• Fortpflanzungssystem: selten – erektile Dysfunktion, Gynäkomastie, Menorrhagie, sexuelle Funktionsstörung, Zyklusstörungen des Menstruationszyklus, Schmerzen in den Eierstöcken, Ovarialzyste oder Mastopathie;
• Allgemeine Reaktionen: sehr häufig – Ödeme, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme sowie vermehrte Erschöpfbarkeit; häufig – Fieber, Schwäche, Hautödem, Zittern und Schüttelfrost; gelegentlich – Gewichtsverlust; selten – allgemeines Unwohlsein oder Brustschmerzen.
• Laborparameter: selten – erhöhte Aktivität der alkalischen Phosphatase, Kreatinkinase sowie Laktatdehydrogenase; selten – erhöhter Kreatininwert im Blutserum; selten – erhöhte Amylaseaktivität im Blutplasma.

Zusätzlich wurden bei klinischen Untersuchungen unerwünschte Wirkungen beobachtet, deren Auftreten nicht direkt mit der Gabe von Gliwex® in Verbindung gebracht werden kann:

• Das kardiovaskuläre System: selten – Thrombosen oder Embolien; selten – Herzbeutel-Tamponade, Perikarditis; sehr selten – anaphylaktischer Schock.
• Verdauungssystem: selten – paralytischer oder obturativer Ileus, Nekrose von Dickdarmtumoren (SCHKT), Blutungen aus Dickdarmtumoren sowie Darmperforation; selten – Divertikulitis.
• Atmungssystem: selten – interstitielle Lungenentzündung mit akuter respiratorischer Insuffizienz.
• Sehorgan: selten – Blutergüsse in der Netzhaut des Auges.
• Nervensystem: selten – Hirnödem.
• Knochen- und Muskelsystem: selten – avaskuläre Nekrose, Femurkopfnekrose, Myopathie oder Rhabdomyolyse;
• Fortpflanzungssystem: sehr selten – Blutungen aus der Gelbkörperzyste oder dem Eierstock (bei Frauen).
• Allergische Reaktionen: sehr selten – anaphylaktischer Schock;
• Dermatologische Reaktionen: selten – Hand-Fuß-Erythrodermie; selten – rötliche, flache Plaques mit lichenoider Keratose sowie toxische epidermale Nekrolyse;

Besondere Hinweise

Das Pulver von Gliwex darf nicht auf die Haut, in die Atemwege oder ins Auge gelangen.

Die Behandlung ist ausschließlich unter ärztlicher Aufsicht durch einen Onkologen durchzuführen.

Die Einnahme des Präparats sollte durch regelmäßige klinische Untersuchungen des peripheren Blutes, die Kontrolle der Nieren- und Leberfunktion sowie eine sorgfältige Überwachung von Patientinnen mit Herzerkrankungen begleitet werden.

Aufgrund des Risikos einer Flüssigkeitsretention ist eine Kontrolle des Körpergewichts der Patientinnen erforderlich, insbesondere bei älteren Frauen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Ist dies notwendig, sollte die Einnahme des Präparats vorübergehend unterbrochen werden.

Da sich bei Patientinnen nach einer Thyreoidektomie und während der Substitutionstherapie mit L-Thyroxin im Rahmen der Imatinib-Anwendung eine Hypothyreose entwickeln kann, ist es erforderlich, in dieser Gruppe die Schilddrüsenstimulierend-Hormonkonzentration (TSH) zu kontrollieren.

Bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom oder Myeloproliferativen Erkrankungen und einem hohen Eosinophilenspiegel sollten die Serumkonzentration von kardiospezifischem Troponin sowie eine Elektrokardiographie durchgeführt werden. Im Falle einer Abweichung vom Normalwert sollte dem Patienten gleichzeitig mit Imatinib im Verlauf der ersten 1–2 Wochen der Therapie ein systemisches Glukokortikoid verschrieben werden.

Eine sorgfältige Überwachung des Zustands bei metastasierendem malignem gastrointestinalem Stromatumor am Beginn der Anwendung des Präparats wird empfohlen.

Während der Behandlung sollten die Patientinnen mindestens drei Monate nach der Unterbrechung sichere Verhütungsmittel verwenden.

Um das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms zu verringern, ist es notwendig, bis zum Beginn der Gabe von Gliwec den erhöhten Harnsäurespiegel und eine klinisch manifestierte Dehydratation bei den Patientinnen zu korrigieren.

Während der Anwendung des Präparats in der Pädiatrie ist eine regelmäßige Kontrolle der Körpergröße erforderlich.

Da das Präparat Nebenwirkungen hervorrufen kann, die Konzentrationsfähigkeit und psychomotorische Reaktionsgeschwindigkeit beeinträchtigen, muss der Patient beim Führen von Fahrzeugen und dem Bedienen von Maschinen besondere Vorsicht walten lassen.

Arzneimittelwechselwirkung

Bei der gleichzeitigen Gabe weiterer Medikamente im Rahmen einer Glioblastom-Therapie muss die Anwendung ausschließlich durch den behandelnden Onkologen individuell festgelegt werden.

Lagerungsdauer und Lagerungsbedingungen

Bei Temperaturen bis zu 30 °C lagern; vor Kindern schützen.

Haltbarkeit: 3 Jahre