Kombiwir

Kombiwir – das virustötende kombinierte Arzneimittel im Hinblick auf den Humanen Immundefizienz-Virus (HIV).

Darreichungsform und Inhalt

Das Kombinationspräparat Kombiwir in Form von filmumhüllten Tabletten: oval, weiß oder fast weiß; auf einer Seite ist das Risikozeichen «GXFC3» (in die Tablette eingraviert). Die Packung enthält 10 Tabletten pro Blister und 6 Blisters pro Karton.

Zusammensetzung einer Tablette

• Wirkstoffe: Lamivudin (150 mg) und Efavirenz (300 mg).
• Hilfsstoffe: wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylstärke (Typ), Magnesiumstearat
• Filmhülle: weißes Opadray (bestehend aus Titandioxid, Hypromellose, Polysorbat 80 und Makrogol 400)

Anwendungshinweise

Kombiwir wird zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Kindern (ab einem Körpergewicht von mindestens 14 kg) sowie bei Erwachsenen eingesetzt.

Kontraindikationen

• Schwere Anämie (der Hämoglobinwert liegt bei 4,65 mmol/l bzw. 7,5 g/dl unterhalb des Grenzwerts)
• Schwere Neutropenie (eine verminderte Anzahl an Neutrophilen) ^0,75×109/l );
• Körpermasse bei Kindern unter 14 kg
• Überempfindlichkeit gegen Sidowudin, Lamivudin oder einen der Wirkstoffkomponenten des Arzneimittels.

Lamivudin verringert die Plazentagängigkeit von Kombiwir bei schwangeren Frauen und beeinflusst damit die nachfolgende Therapie des Neugeborenen. Für Lamivudin liegen jedoch keine vergleichbaren Daten vor; seine Anwendungssicherheit in der Schwangerschaft ist nicht geklärt. Auch für eine gleichzeitige Kombination von Sidowudin und Lamivudin liegen keine Daten vor. Daher wird das Präparat schwangeren Frauen, insbesondere im ersten Trimester, nur empfohlen, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das wahrscheinliche Risiko für den Fötus überwiegt.

Da Lamivudin, Didanosin und das humane Immundefizienzvirus (HIV) in die Muttermilch übergehen, dürfen Kinder von Frauen, die mit Kombiwir behandelt werden, nicht gestillt werden.

Bei schwerer Leberfunktionsstörung sowie bei Niereninsuffizienz (Kreatinin-Klärfunktion ≤ 50 ml/min) wird empfohlen, die Anwendung der Präparate Didanosin und Lamivudin zu vermeiden.

Bei der Therapie älterer Patienten ist besondere Vorsicht geboten; hierbei sind altersbedingte Veränderungen wie eine Verschlechterung der Nierenfunktion oder Änderungen hämatologischer Parameter zu berücksichtigen.

Anwendungsart und Dosierung

Die Behandlung von Kombiwir sollte durch Experten mit Erfahrung in der Therapie infizierter Patienten erfolgen.

Die Tabletten von Kombiwir müssen vollständig und unabhängig von der Nahrungsaufnahme verschluckt werden. Für Patienten, die die Tablette nicht vollständig schlucken können, ist es erforderlich, sie zu zerreiben, mit einer kleinen Menge Flüssigkeit oder Nahrung einzunehmen und sofort aufzunehmen.

Empfohlenes Dosierungsschema für Erwachsene und Kinder entsprechend dem Körpergewicht:

• ≥ 30 kg: Eine Tablette zweimal täglich.
• 21 bis 30 kg: Eine Tablette morgens und eine Tablette abends. ^1/2 1 Tablette am Morgen und 1 Tablette am Abend;
• 14 bis 21 kg: Eine Tablette zweimal täglich. ^1/2 1 Tablette zweimal täglich.

Wenn die Dosierung von Kombiwir reduziert werden muss, sollte Lamivudin oder Efavirenz abgesetzt werden, bzw. die Dosis eines dieser Wirkstoffe verringert werden; in diesem Fall ist es empfehlenswert, die Monopräparate Lamivudin (Epiwir – Tabletten oder Lösung zur oralen Gabe) und Efavirenz (Retrowir – Lösung zur oralen Gabe oder Kapseln) einzusetzen.

Bei Anämie (Hämoglobin ≤ 5,59 mmol/l bzw. 9 g/dl) oder Neutropenie (Neutrophile ≤ 1,0 × 10⁹/l). Ist eine Dosisanpassung von Stavudin erforderlich? In diesem Fall sollten Monopräparate von Stavudin und Lamivudin verwendet werden. ^{der 109/l} Ist eine Dosisanpassung von Sidowudin erforderlich? In diesem Fall sollten Monopräparate von Sidowudin und Lamiwudin verwendet werden.

Nebenwirkungen

Bisher liegen keine Daten zu einer additiven Toxizität von Sidowudin und Lamivudin vor; daher kann Kombiwir die für jede dieser Komponenten charakteristischen Nebenwirkungen hervorrufen.

Nebenwirkungen von Lamivudin:

• Blut und Lymphsystem: selten – Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie; sehr selten – echte Erythrozytenaplasie.
• Stoffwechsel und Ernährung: häufig – Hyperlaktatämie; selten – metabolische Azidose, Lipidstoffwechselstörung (die Häufigkeit hängt von verschiedenen Faktoren ab, einschließlich der spezifischen antiretroviralen Kombination);
• Nervensystem: häufig – Kopfschmerzen; sehr selten – Paresthesien; es liegen Berichte über periphere Neuropathie vor, jedoch ist deren Zusammenhang mit Lamivudin unbekannt.
• Gastrointestinaltrakt: häufig – epigastrische Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall; selten – erhöhte Serumamylase, Pankreatitis (es liegen keine zuverlässigen Daten zu einem Zusammenhang mit der Therapie vor);
• Hepatobiliäres System: selten – vorübergehende Erhöhung von Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST).
• Haut und subkutanes Fettgewebe: häufig – Alopezie, Hyperlipidämie.
• Knochen- und Muskelsystem sowie Bindegewebe: häufig – Myopathien, Arthralgien; selten – Rhabdomyolyse.
• Allgemeine und lokale Reaktionen: häufig – Unwohlsein, Erschöpfung, Fieber.

Nebenwirkungen von Sidowudin:

• Hämatopoetisches und lymphatisches System: häufig – Felty-Syndrom, Neutropenie sowie Anämie (ggf. Bluttransfusion erforderlich); selten – Pancytopenie (mit Knochenmarkhypoplasie) und Thrombozytopenie; sehr selten – echte Erythrozytenaplasie; extrem selten – aplastische Anämie;
• Stoffwechsel und Ernährung: häufig – Hyperlaktazidose; selten – Appetitlosigkeit, metabolische Azidose sowie Lipidstoffwechselstörungen (die Häufigkeit hängt von verschiedenen Faktoren ab, einschließlich der spezifischen antiretroviralen Kombination).
• Psyche: selten – Unruhe und Depression;
• Nervensystem: sehr häufig – Kopfschmerzen; häufig – Schwindel; selten – Paresthesien, Somnolenz, Insomnie sowie Krampfanfälle und geistige Leistungsminderung.
• Kardiovaskuläres System: selten – Kardiomyopathie.
• Atemwege, Thorax und Mediastinum: selten – Dyspnoe; selten – Husten.
• SCHKT: sehr häufig – Übelkeit; häufig – Bauchschmerzen, Erbrechen und Durchfall; selten – Blähungen; selten – Geschmacksveränderungen, Pigmentierung der Mundschleimhaut, Dyspepsie sowie Pankreatitis.
• Hepatobiliäres System: häufig – eine Erhöhung der Bilirubinwerte und der Leberenzyme; selten – eine Leberinfektion, wie z. B. ausgeprägte Hepatomegalie mit Steatose.
• Haut und subkutanes Fettgewebe: selten Juckreiz, Ausschlag; selten Pigmentierung von Haut und Nägeln sowie Urtikaria oder Ödeme.
• Knochen- und Muskelsystem sowie Bindegewebe: häufig Myalgie; selten Myopathie.
• Nieren und Harnwege: selten häufiges Wasserlassen.
• Fortpflanzungs- und Milchdrüsensystem: selten Gynäkomastie.
• Allgemeine und lokale Reaktionen: häufiges allgemeines Unwohlsein; selten Asthenie, Fieber, generalisiertes Schmerzsyndrom; selten Schmerzen im Brustbereich, Schüttelfrost, grippeähnliches Syndrom.

Besondere Hinweise

In Notfällen wird eine individuelle Dosierung der abgepackten Präparate Emtricitabin und Tenofovir empfohlen. Der behandelnde Arzt sollte sich bei der Anwendung dieser Arzneimittel an die Packungsbeilage richten.

Da die Anwendung von Kombivir oder anderer antiretroviraler Präparate das Auftreten opportunistischer Infektionen und anderer Komplikationen einer HIV-Infektion nicht ausschließt, ist es erforderlich, die Patienten unter regelmäßiger Beobachtung durch medizinisches Fachpersonal zu halten, das Erfahrung in der Therapie der HIV-Infektion besitzt.

Es liegen keine Daten über den Einfluss von Sidovudin und Lamivudin auf die weibliche Fertilität vor.

Die Therapie mit Kombiwir sowie anderen Antiretroviralien verhindert nicht das Risiko einer HIV-Übertragung durch Bluttransfusionen oder sexuellen Kontakt; daher sind entsprechende Vorsichtsmaßnahmen erforderlich.

Besondere Hinweise zur Anwendung von Kombiwir bei verschiedenen Zuständen und Erkrankungen:

• Hämatologische Verstöße: Die Aufnahme von Emtricitabin kann die Entwicklung der Neutropenie, Anämie und des Felty-Syndroms (meist sekundär infolge der Neutropenie) auslösen; häufiger treten solche Effekte bei hohen Dosen von Emtricitabin (1,2–1,5 g/Tag) in späteren Krankheitsstadien auf, wenn die hämatologische Reserve stark reduziert ist. Daher ist bei Patienten unter Kombiwir eine gründliche Kontrolle der Blutwerte erforderlich. Da diese hämatologischen Pathologien gewöhnlich 4 bis 6 Wochen nach Therapiebeginn auftreten, wird Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion empfohlen, die Blutwerte in den ersten drei Monaten alle zwei Wochen und danach mindestens einmal monatlich zu kontrollieren; bei HIV im frühen Stadium sind Nebenwirkungen des Blutesystems selten, sodass eine allgemeine Blutanalyse alle 1 bis 3 Monate zur Orientierung ausreicht. Im Falle einer Myelosuppression oder schwerer Anämie während der Kombiwir-Therapie ist die Fortsetzung der Behandlung möglicherweise nicht zulässig; bei Patienten mit vorangegangener Knochenmarkunterdrückung (Hämoglobin < 9 g/dl oder Neutrophile unter dem Grenzwert) muss die Dosis von Emtricitabin angepasst werden, und da das Präparat Emtricitabin enthält, ist es empfehlenswert, Monopräparate von Emtricitabin und Lamivudin zu verwenden. ^{des 1,0×109/l} Pankreatitis: Es wurden seltene Fälle einer Pankreatitis bei Patienten beschrieben, die Emtricitabin und Lamivudin einnahmen; jedoch ist unklar, ob diese Komplikation mit der Einnahme der Präparate oder mit der Grunderkrankung (HIV-Infektion) zusammenhängt. Die Therapie muss sofort abgebrochen werden, sobald klinische Symptome oder laborchemische Befunde auf eine Pankreatitis hindeuten (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchschmerzen, erhöhte biochemische Marker), bis die Verdachtsdiagnose ausgeschlossen ist.
• Metabolische Azidose: Es liegen Berichte über seltene, aber lebensbedrohliche Fälle einer metabolischen Azidose sowie ausgeprägte Hepatomegalie mit Steatohepatitis vor (die Mehrheit dieser Fälle wurde bei Frauen registriert). Klinische Symptome der metabolischen Azidose sind allgemeine Schwäche, Appetitverlust und plötzlicher unerklärlicher Gewichtsverlust sowie Magen-Darm-Störungen, beschleunigte Atmung und Atemnot. Die Anwendung von Kombiwir muss unterbrochen werden, wenn beim Patienten klinische oder laborchemische Zeichen einer metabolischen Azidose oder Hepatotoxizität (einschließlich Hepatomegalie und Steatohepatitis) auftreten, selbst wenn die Transaminasen nicht erhöht sind; bei Vorliegen von Risikofaktoren für eine Leberinfektion sollte das Präparat mit Vorsicht eingesetzt werden.
• Umverteilung des subkutanen Fettgewebes: Bei einigen Patienten können (getrennt oder kombiniert) folgende Symptome auftreten: Ansammlung/Umlagerung von Fettgewebe, dorsale Fettablagerung am Hals („Buffelbuckel"), zentraler Adipositas-Typ, Vergrößerung der Brustdrüsen, Verdichtung des subkutanen Gesichts-Fettgewebes und Verkleinerung der Fettschicht an den Extremitäten unter gleichzeitiger Erhöhung von Blutzucker- und Serumlipidwerten. Dieses Lipodystrophie-Syndrom hat eine multifaktorielle Ätiologie; beispielsweise können fortgeschrittenes Alter, das Stadium der HIV-Infektion und die Dauer der antiretroviralen Therapie synergistisch wirken und eine wichtige Rolle bei der Fettumverteilung durch Kombiwir spielen. Die langfristigen Folgen dieser Nebenwirkungen sind derzeit unbekannt. Störungen des Fettstoffwechsels sollten je nach klinischer Erscheinungsform behandelt werden; es ist erforderlich, Blutzucker- und Serumlipidwerte zu bestimmen sowie die Patienten klinisch zu untersuchen, um physische Merkmale der Fettumverteilung zu erfassen.
• Syndrom der Immunitätsrekonstitution: Zu Beginn einer antiretroviralen Therapie bei HIV-Patienten mit schwerem Immundefizit vor dem Hintergrund persistierender oder asymptomatischer opportunistischer Infektionen ist eine Verschlimmerung des Entzündungsprozesses wahrscheinlich, was den Zustand ernsthaft verschlechtern oder die Symptomatik verstärken kann. Gewöhnlich treten solche Effekte in den ersten Wochen bis Monaten nach Therapiebeginn auf; dabei sind besonders generalisierte und/oder lokalisierte (fokale) Mykobakterielle Infektionen, Zytomegalie-Virus-Retinitis sowie Pneumozistose bedeutsam. Alle Zeichen entzündlicher Prozesse müssen sofort gemeldet werden, um die Therapie unverzüglich zu beginnen.
• Begleitende Virushepatitis B: Kombiwir sollte bei dekompensierter Leberzirrhose, bedingt durch eine langjährige Hepatitis B, mit Vorsicht eingesetzt werden, da sich in seltenen Fällen nach Absetzen von Lamivudin eine Verschlimmerung der Leberentzündung entwickeln kann. Ein regelmäßiges Monitoring der Leberfunktion und der Replikationsmarker des Hepatitis-B-Virus ist erforderlich.
• Begleitende Virushepatitis C: Bei gleichzeitiger Einnahme von Emtricitabin und Ribavirin wurden verschlechterte Anämien beobachtet (der Mechanismus dieser Wirkung ist unklar); daher wird die kombinierte Anwendung von Ribavirin nicht empfohlen, insbesondere bei Patienten mit Vorerkrankungen zu Emtricitabin-induzierter Anämie. Es sollte erwogen werden, Emtricitabin abzusetzen und das antiretrovirale Therapieschema anzupassen.
• 10
• Spezielle Studien zum Einfluss von Didanosin und Lamivudin auf die Reaktionszeit sowie die psychomotorische Geschwindigkeit wurden nicht durchgeführt; ausgehend von den pharmakologischen Eigenschaften dieser Präparate ist ein solcher Einfluss unwahrscheinlich, jedoch müssen der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil berücksichtigt werden.

Die medikamentöse Zusammenwirkung

Da Sidowudin und Lamiwudin Bestandteile des Präparats Kombiwir sind, kann dieses die für seine einzelnen Komponenten charakteristischen Wechselwirkungen eingehen.

Nur ein geringer Anteil von Lamivudin nimmt am Stoffwechsel teil und bindet an Plasmaproteine. Das Präparat wird fast vollständig in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden, sodass das Risiko metabolischer Wechselwirkungen gering ist. Dennoch müssen folgende Wechselwirkungen mit Lamivudin berücksichtigt werden:

• Arzneimittel, die über ein Kation-Transportsystem ausgeschieden werden – eine Wechselwirkung mit Lamivudin ist aufgrund der Nutzung eines gemeinsamen Ausscheidungswegs möglich;
• Trimethoprim-Sulfamethoxazol (160 mg Trimethoprim + 800 mg Sulfamethoxazol) – die Plasmaspiegel von Lamivudin können um bis zu 40 % sinken (bei therapeutischen Dosen). Bei normaler Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung von Lamivudin nicht erforderlich; bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten Trimethoprim-Sulfamethoxazol und Kombiwir jedoch mit Vorsicht angewendet werden. Ein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sulfamethoxazol oder Trimethoprim durch Lamivudin liegt nicht vor. Der Effekt der gemeinsamen Anwendung dieser Präparate bei der Therapie von Toxoplasmose und Pneumocystose wurde nicht untersucht;
• Zalcitabin – eine Kombination mit Kombiwir ist aufgrund dessen, dass Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung hemmen kann, nicht empfehlenswert.

Didanosin bindet nur geringfügig an Plasmaproteine und wird vorzugsweise über den hepatischen Metabolismus bis zu inaktivem Glukuronid eliminiert.

Wechselwirkungen mit Didanosin:

• Atazanavir beeinflusst die Pharmakokinetik von Didanosin nicht, jedoch verringert Atazanavir den Abbau von Didanosin (bis zu inaktivem Glukuronid); die AUC von Didanosin im Steady-State steigt um 33 %. Im Plasma sinkt die Konzentration von Didanosin auf 19 %. Bei der Anwendung von Didanosin in einer Dosis von 500–600 mg/sut im Rahmen eines dreiwöchigen Therapiekurses ist eine schwere Pseudoneuropathie durch Atazanavir unwahrscheinlich; falls erforderlich, ist es notwendig, den klinischen Zustand des Patienten während einer längeren gemeinsamen Therapie sorgfältig zu beobachten. _Cmax Im Plasma wird die Konzentration von Sidowudin auf 19 % verringert. Bei der Anwendung von Sidowudin in einer Dosis von 500–600 mg/sut im Komplex mit einem dreiwöchigen Therapiekurs ist eine scharfe Pseudonestose durch Atovakwonom unwahrscheinlich; falls erforderlich, ist es notwendig, den klinischen Zustand des Patienten während eines längeren gemeinsamen Therapieverlaufs sorgfältig zu beobachten.
• Klarithromycin verringert die Resorption von Didanosin (es ist erforderlich, das Intervall zwischen der Einnahme von Klarithromycin und Didanosin nicht weniger als 2 Stunden einzuhalten);
• Lamivudin verlängert die Wirkdauer von Didanosin um bis zu 13 % und vergrößert diese um 28 % im Plasma; dabei ändert sich jedoch die allgemeine Exposition von Didanosin (AUC) nicht wesentlich, und die Pharmakokinetik von Lamivudin wird durch Didanosin nicht beeinflusst. _Cmax im Plasma, aber dabei ändert sich die allgemeine Exposition von Sidowudin (AUC) wesentlich nicht; die Pharmakokinetik von Lamivudin wird durch Sidowudin nicht beeinflusst;
• Fenytoin: In einigen Fällen wurde eine Senkung der Blutkonzentration von Fenytoin beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Kombiwir ist daher eine Kontrolle der Fenytoinkonzentration notwendig.
• Probenezid: Die AUC und das Serum können aufgrund der Unterdrückung der Glukuronidbildung erhöht werden, was die renale Exkretion von Glukuronid und möglicherweise auch von Probenezid verringert. ^T1/2 Sidowudin und AUC können wegen der Unterdrückung der Bildung von Glukuronid vergrößert werden, was die renale Exkretion von Glukuronid und möglicherweise von Sidowudin verringert;
• Rifampicin: Kann die AUC von Sidowudin auf 48 ± 34 % senken. Der klinische Wert dieses Effekts ist jedoch unklar.
• Stavudin: Bei gleichzeitiger Einnahme ist eine Inhibition des intrazellulären Phosphorylierungsprozesses von Stavudin durch Zidovudin möglich, weshalb diese Kombination nicht empfohlen wird.
• Azetylsalicylsäure, Morphin, Methadon, Codein, Indometazin, Ketoprofen, Oxasepam, Lorasepam, Naproxen, Zimethidin, Clofibrat und Isoprinosin: Diese Substanzen können den Metabolismus von Zidovudin durch Konkurrenzhemmung der Glukuronidierung oder direkte Unterdrückung des mikrosomalen Metabolismus beeinträchtigen. Bis zur Klärung dieser Präparate in Kombination mit Kombiwir – insbesondere bei Langzeittherapie – müssen die Folgen möglicher medikamentöser Wechselwirkungen bewertet werden.
• Potenziell nephrotoxische oder myelosuppressive Wirkstoffe (insbesondere bei der Therapie akuter Zustände) wie Pentamidin (bei parenteraler Gabe), Dapson, Pyrimethamin, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Amphotericin B, Fluziston, Ganciclovir, Interferon, Vincristin oder Vinblastin können das Risiko für Nebenwirkungen von Zidovudin erhöhen. Im Falle der gleichzeitigen Anwendung mit Kombivir ist eine sorgfältige Kontrolle der Nierenfunktion und hämatologischer Parameter erforderlich; ggf. muss die Dosis eines oder mehrerer Präparate verringert werden.

Da bei einigen Patienten trotz Einnahme von Kombivir opportunistische Infektionen auftreten können, wird zur Prophylaxe die Gabe zusätzlicher antimikrobieller Mittel empfohlen: Dazu zählen Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Pyrimethamin, Pentamidin (als Aerosol) und Aciclovir. Klinische Studien haben gezeigt, dass das Risiko für Nebenwirkungen von Zidovudin bei gleichzeitiger Anwendung mit diesen Präparaten nicht signifikant erhöht ist.

Lagerungsdauer und Lagerungsbedingungen

Am für Kinder unzugänglichen Ort lagern; die maximale Lagertemperatur beträgt 30 °C.

Die Haltbarkeit beträgt zwei Jahre.