Depakin

Depakin – das antiepileptische Präparat.

Darreichungsform und Inhalt

Deparin wird in folgenden Darreichungsformen angeboten:

• Lyophilisat zur Herstellung einer Lösung für die intravenöse Anwendung: gepresste poröse Masse von fast weißer bis weißer Farbe; das Vorhandensein getrennter Fragmente ist möglich; das verwendete Lösungsmittel – farblose, klare Flüssigkeit (400 mg pro Glasfläschchen; 1 Fläschchen in einer Schale als Plastikverpackung ohne Deckel); 1 Schale enthält ein Papppaket im Satz mit 1 Ampulle des Lösungsmittels.
• Sirup zur oralen Anwendung: sirupoide, klare Flüssigkeit von hellgelber Farbe mit Kirschgeruch (in dunklen Glasfläschchen zu 150 ml; 1 Fläschchen in einem Papppaket im Satz mit einer Dosierlöffel).

Zum Inhalt einer Flasche mit Lyophilisat zur Herstellung der injizierbaren Lösung gehört der Wirkstoff Natriumvalproat in einer Menge von 400 mg.

Das Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke in einer Menge von 4 ml.

Zum Inhalt des Sirups für die orale Einnahme gehören pro 1 ml:

• Wirkstoff: Natriumvalproat – 57,64 mg;
• Hilfsstoffe: Methyl parahydroxybenzoat, Glycerin, Propyl parahydroxybenzoat, kristallisierendes Sorbitol (70 %), Saccharose (67 %), künstliches Kirsch-Aroma sowie gereinigtes Wasser. Die pH-Wert-Einstellung erfolgt durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure oder einer Lösung von Natriumhydroxid (Ziel-pH 7,3–7,7).

Anwendungshinweise

Depakot wird als Monotherapie oder in Kombination mit weiteren Antiepileptika zur Behandlung der folgenden Erkrankungen und Zustände eingesetzt:

• Das Lennox-Gastaut-Syndrom;
• Generalisierte epileptische Anfälle (atonisch, tonisch, klonisch, tonisch-klonisch sowie myoklonisch und Absencen);
• Partielle epileptische Anfälle (mit oder ohne nachfolgende Generalisierung).

In der Pädiatrie ist die Anwendung dieses Präparats zur Prophylaxe von Fieberkrämpfen bei Bedarf möglich.

Depakin als intravenöse Lösung bei vorübergehender Substitution der oralen Darreichungsform des Präparates ernennen.

Kontraindikationen

Der Sirup zur oralen Anwendung.

• Akute und chronische Hepatitis
• Hepatische Porphyrie
• Überempfindlichkeit gegen die Wirk- und Hilfsstoffe

Die intravenöse Lösung.

Absolute Kontraindikationen

• Akute und chronische Hepatitis
• Schwere Lebererkrankungen (insbesondere medikamentöse Hepatitis) in der Vorgeschichte des Patienten sowie bei nahen Angehörigen
• Schwere Leberinfektionen mit tödlichem Ausgang im Hintergrund der Anwendung von Valproinsäure bei nahen Angehörigen des Patienten
• Thrombozytopenie und hämorrhagische Diathese
• Hepatische Porphyrie
• Gleichzeitige Anwendung mit Abführmitteln sowie Meflochin
• Hypersensibilität gegenüber den Wirkstoffen (Valproinsäure, Natriumvalproat oder Valpromid)

Vorsichtiger Einsatz (Depakin sollte bei Vorliegen der folgenden Erkrankungen oder Zustände vorsichtig angewendet werden)

• Niereninsuffizienz (eine Dosisanpassung ist erforderlich)
• Kombinierte Therapie mit anderen antikonvulsiven Mitteln (aufgrund des erhöhten Risikos einer Leberfunktionsstörung)
• Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Krampfanfälle oder die Schwelle zur epileptischen Bereitschaft senken können, beispielsweise trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Phenothiazinderivate, Butyrophenone, Chlorochinin, Bupropion und Tramadol (aufgrund des Risikos für die Entwicklung von Krampfanfällen)
• Gleichzeitige Anwendung mit Neuroleptika, Monoaminoxidasehemmern (MAO-Hemmern), Antidepressiva und Benzodiazepinen (aufgrund des Risikos einer Verstärkung ihrer Wirkungen)
• Gleichzeitige Anwendung mit Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Lamotrigin, Valproat, Felbamcat, Azetylsalicylsäure sowie indirekten Antikoagulanzien, Cimetidin, Erythromycin und Carbapenemen (aufgrund des Risikos einer Veränderung der Plasmakonzentration dieser Arzneimittel und/oder der Valproatspiegel)
• Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin ist aufgrund des Risikos potenziell toxischer Effekte sowie der Senkung der Valproat-Spiegel zu vermeiden.
• Die gleichzeitige Anwendung mit Topiramat ist aufgrund des Risikos einer Enzephalopathie zu vermeiden.
• Mangelhafte Karnitinpalmitoyltransferase-Aktivität vom Typ II (wegen des erhöhten Risikos einer Rhabdomyolyse)
• Alter bis zu 3 Jahren (wegen des erhöhten Risikos für Leberinfektionen)

Anwendungsform und Dosierung

Sirup zur oralen Einnahme;

Depakin wird in der Anfangsdosis üblicherweise mit 10 bis 15 mg/kg verschrieben. Die Dosen werden schrittweise bis zum Optimum erhöht (in der Regel 20 bis 30 mg/kg für Erwachsene, 30 mg/kg für Kinder). Bei unzureichender therapeutischer Wirkung ist eine weitere adäquate Dosissteigerung möglich. Bei Patienten mit einer Tagesdosis von über 50 mg/kg ist ein sorgfältiges Monitoring des Zustands erforderlich.

Der Sirup kann zweimal täglich eingenommen werden.

Injektionslösung.

Bei der Durchführung einer einfachen Ersatztherapie (z. B. vor einem chirurgischen Eingriff) wird Depakin 4 bis 6 Stunden nach der letzten oralen Dosis intravenös appliziert; dabei wird das Präparat, das in 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung gelöst ist, zweifach injiziert.

• Die ununterbrochene Infusion (basierend auf der früheren Tagesdosis).
• Vier Infusionen mit einer Dauer von jeweils 1 Stunde (entsprechend einem Viertel der Tagesdosis; früher üblich: durchschnittlich 20–30 mg/kg Körpergewicht pro Tag).

Bei klinischen Situationen, die eine schnelle Wirkung und die Aufrechterhaltung therapeutischer Plasmakonzentrationen erfordern, wird Depakin intravenös bolusförmig in einer Dosis von 15 mg/kg über 5 Minuten appliziert. Anschließend erfolgt die Gabe als kontinuierliche intravenöse Infusion mit einer Geschwindigkeit von 1 mg/kg pro Stunde unter schrittweiser Anpassung der Infusionsrate zur Sicherstellung therapeutischer Plasmakonzentrationen (Zielbereich: ca. 75 mg/l). Je nach klinischem Bild ist eine weitere Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit möglich.

Der Übergang auf die orale Einnahme von Depakin in Form eines Sirups kann unter Beibehaltung der vorherigen Dosis oder unter Berücksichtigung des klinischen Zustands des Patienten angepasst werden.

Nebenwirkungen

Der Sirup zur oralen Anwendung.

Bei der Anwendung von Depakin besteht ein teratogenes Risiko sowie das Risiko für eine Entwicklung einer Vaskulitis.

Zu Beginn der Therapie entwickeln sich bei einigen Patientinnen häufig gastrointestinale Störungen (z. B. Übelkeit, Magenschmerzen), die in der Regel innerhalb weniger Tage ohne Absetzen des Präparats abklingen.

Es liegen zahlreiche Berichte über dosisabhängige und/oder vorübergehende Nebenwirkungen vor, wie z. B. Haarausfall, leichter posturaler Tremor oder Schläfrigkeit. Ferner kann es zu einer moderaten, isolierten Hyperammonämie kommen, die ohne Veränderungen der Leberfunktionsergebnisse auftritt; in diesem Fall ist das Absetzen des Präparats nicht erforderlich. Eine andere Form der Hyperammonämie, die mit neurologischen Symptomen einhergeht, kann hingegen häufiger auftreten und erfordert meist eine Therapiepause.

Es liegen Berichte über Gewichtszunahme, Störungen des Menstruationszyklus sowie Amenorrhö vor.

Während der Therapie können folgende Nebenwirkungen auftreten:

• Neurologische Verwirrungen: Bewusstseinsstörungen; in Einzelfällen bei komplexer Behandlung (insbesondere unter Phenytoin oder nach starker Dosissteigerung von Valproat) – Lethargie oder Stupor, Krampfanfälle; sehr selten – vorübergehende geistige Behinderung.
• Hämatologisches System: häufig – Thrombozytopenie; selten – Anämie, Felty-Syndrom oder Pancytopenie.
• Hautreaktionen: exanthematische Effloreszenzen; in Einzelfällen – Stevens-Johnson-Syndrom, toxische Epidermolysierung oder plurales Erythem.

Für seltene und sehr seltene Fälle können folgende Nebenwirkungen eintreten: Leberfunktionsstörungen, Senkung des Fibrinogenspiegels oder Verlängerung der Blutungszeit (meist ohne klinische Merkmale), Hörverlust (reversibel oder irreversibel), Pankreatitis (manchmal tödlich verlaufend) sowie das reversible Fanconi-Syndrom.

Die injektierbare Lösung

Während der Therapie ist die Entwicklung von Verstößen in einzelnen Organsystemen wie folgt eingestuft: (> 10 % – sehr häufig; > 1 % und < 10 % – häufig; > 0,1 % und < 1 % – selten; > 0,01 % und < 0,1 % – sehr selten; < 0,01 % – sehr selten; bei Unmöglichkeit der Frequenzbestimmung wird mit „unbekannte Häufigkeit" bewertet):

• Das hämatologische System: häufig – Anämie, Thrombozytopenie; selten – Felty-Syndrom, Pancytopenie (das Syndrom kann mit einer Depression des Knochenmarks oder ohne sie verlaufen; nach Absetzen von Depakin kehrt das Blutbild zur Norm zurück); selten – Störung der Hämatopoese (einschließlich isolierter Erythrozytenhypoplasie/Aplasie), makrozytäre Anämie, Agranulozytose, Makrozyten.
• Gerinnungssystem: häufig – Blutergüsse und Blutungen; selten – Senkung des Faktors VIII (oder mindestens eines anderen Faktors), Abweichungen der Gerinnungsparameter von der Norm (Verlängerung der Prothrombinzeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT], internationaler normalisierter Wert [INR], Thrombinzeit). Das Auftreten von Blutungen und spontanen Hämatomen erfordert eine Anpassung der Therapie sowie eine labor- und klinische Überprüfung.
• Nervensystem: sehr häufig – Tremor; häufig – Schläfrigkeit, Nystagmus, extrapyramidale Störungen, Verwirrtheit, Stupor, Kopfschmerzen, Krämpfe, Gedächtnisstörung, Schwindel (kann einige Minuten nach intravenöser Gabe auftreten und geht spontan innerhalb weniger Minuten vorüber); selten – Paresthesien, Ataxie, Koma, Lethargie, reversibler Parkinsonismus; selten – kognitive Verwirrungen, reversibler Schwachsinn in Kombination mit reversibler Hirnatrophie; Häufigkeit unbekannt – Beruhigungseffekt.
• Psyche: selten – Aufregung, Bewusstseinsverwirrung, Aggressivität, Aufmerksamkeitsstörung sowie Depression (bei Kombinationsgabe mit anderen antikonvulsiven Mitteln); selten – Störung der Lernfähigkeit, psychomotorische Hyperaktivität, Verhaltensstörungen und Depression (bei Monotherapie).
• Sinnesorgane: häufig – irreversible und reversible Taubheit; Häufigkeit unbekannt – Diplopie.
• Verdauungssystem: sehr häufig – Übelkeit (kann einige Minuten nach intravenöser Gabe von Depakin auftreten und geht spontan innerhalb weniger Minuten vorüber); häufig – Erbrechen, Zahnfleischveränderungen (vorzugsweise Hyperplasie), Oberbauchschmerzen, Mundentzündung sowie Durchfall (treten meist zu Beginn der Behandlung auf; gehen jedoch nach einigen Tagen und Therapiepausen in der Regel nicht weiter fort); selten – Pankreatitis, gelegentlich mit tödlichem Ausgang (in der Regel während der ersten 6 Monate; bei Auftreten heftiger Bauchschmerzen muss die Serumamylase-Aktivität kontrolliert werden); Häufigkeit unbekannt – Appetitlosigkeit, Bauchkrämpfe und gesteigerte Appetenz.
• Leber und Gallenwege: häufig – Leberentzündung, begleitet von Abweichungen der Leberfunktion (einschließlich Senkung des Prothrombinindexes, insbesondere bei gleichzeitiger deutlicher Senkung des antihämophilen Faktors VIII und Fibringehalts), Bilirubin-Steigerung sowie Aktivitätszunahme der Lebertransaminasen im Blut; hepatische Insuffizienz (in Ausnahmefällen – mit tödlichem Ausgang).
• Atemsystem: selten – Pleuraexsudate.
• Ausscheidungssystem: selten – renale Insuffizienz; selten – tubulointerstitielle Nephritis, Enuresis sowie reversibles Fanconi-Syndrom (Komplex aus klinischen und biochemischen Zeichen einer Nierenkanälchen-Störung mit Defekt der Glukose-, Phosphat-, Bikarbonat- und Aminosäure-Reabsorption).
• Immunsystem: häufig – Hypersensibilitätsreaktionen (z. B. Nesselsucht); selten – Angioödem; selten – DRESS-Syndrom mit systemischen Manifestationen und Eosinophilie, erythema multiforme.
• Haut und subkutanes Gewebe: häufig – dosierte oder temporäre Alopecia (androgene Alopecia im Hintergrund von Polyzystose der Ovarien, Hyperandrogenie sowie Alopecia bei sich entwickelnder Hypothyreose); selten – Haarveränderungen (einschließlich Wachstumsstörungen und strukturelle Veränderungen, Farbwechsel), Hirsutismus, Akne; selten – Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, polymorphes Erythem.
• Knochen- und Muskelsystem sowie Bindegewebe: selten – Osteomalazie, gekennzeichnet durch eine Senkung der mineralischen Knochendichte, Frakturen und Osteoporose bei Patienten unter Langzeittherapie mit Valproinsäure.
• Endokrines System: selten – das Syndrom der unangemessenen Sekretion des antidiuretischen Hormons; selten – Hyperandrogenie (Virilisierung, Hirsutismus, Akne, erhöhte Androgenspiegel im Blut und/oder männliche Haarausfall); selten – Hypothyreose.
• Stoffwechsel: häufig – Gewichtszunahme, Hyponatriämie; selten – Biotidase-Mangel oder Mangel an antiseborrhoischem Vitamin, Hyperammonämie (bei Auftreten muss die Aufnahme von Säuren unterbrochen und eine Kontrolluntersuchung durchgeführt werden);
• Kreislaufsystem: selten – Vaskulitis.
• Sexuelles System: häufig – Dysmenorrhö; selten – Amenorrhö, polyzystische Ovarien sowie männliche Unfruchtbarkeit; bei unbekannter Häufigkeit – Hypertrophie der Brustdrüsen und Galaktorrhoe;
• Gutartige, unbestimmte und bösartige Tumore (einschließlich Polypen und Zysten): selten – myelodysplastisches Syndrom.
• Allgemeine Störungen: selten – nicht schwerer peripherer Ödemkomplex und Hypothermie.

Besondere Hinweise

Bis zum Therapiebeginn sowie periodisch während der ersten 6 Monate der Depakin-Therapie ist eine Leberfunktionsprüfung erforderlich, insbesondere bei Risikopatienten.

Bei leichter Erhöhung der Leberenzyme wird besonders am Therapiebeginn eine vollständige laborchemische Überprüfung empfohlen.

Bei Kindern bis zum dritten Lebensjahr wird eine Monotherapie mit Depakin empfohlen; jedoch muss vor Therapiebeginn das potenzielle Nutzen-Risiko-Verhältnis bei Vorliegen einer Lebererkrankung abgewogen werden.

Vor Beginn der Therapie oder chirurgischen Operationen ist es im Falle spontaner Blutungen oder Hämatome empfehlenswert, ein Hämogramm durchzuführen (Bestimmung der Blutungszeit, Thrombozytenzahl und Gerinnungstests).

Bei Niereninsuffizienz kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.

Vor Beginn einer Depakin-Therapie sollte das Verhältnis zwischen dem potenziellen Nutzen und den Risiken bei Patientinnen mit systemischer Purpura sorgfältig abgewogen werden.

Bei Verdacht auf ein Defizit an Enzymen des Harnstoffzyklus ist vor Therapiebeginn eine metabolische Untersuchung notwendig, da die Aufnahme von Valproinsäure in diesem Fall das Risiko einer Hyperammonämie mit sich bringt.

Während der Behandlung mit Valproinsäure wird der Alkoholkonsum nicht empfohlen.

Bei der Anwendung des Arzneimittels ist die Wahrscheinlichkeit von Schläfrigkeit zu berücksichtigen, insbesondere bei kombinierter antikonvulsiver Therapie oder in Kombination mit Benzodiazepinen.

Arzneimittelinteraktionen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Depakin mit bestimmten Arzneimitteln können folgende Effekte auftreten:

• Andere Psychopharmaka (Neuroleptika, Monoaminoxidasehemmer, Antidepressiva, Benzodiazepine): Verstärkung ihrer Wirkung. Die Therapie sollte unter sorgfältiger medizinischer Beobachtung durchgeführt werden; die Dosen sind bei Bedarf anzupassen.
• Phenobarbital: Erhöhung der Plasmakonzentration und Zunahme des Sedierungseffekts, insbesondere bei Kindern. Während der ersten 15 Tage der kombinierten Therapie wird eine sorgfältige medizinische Beobachtung empfohlen; im Falle eines Sedierungseffekts ist sofort eine Dosisreduktion von Phenobarbital erforderlich.
• Primidon: Erhöhung seiner Plasmakonzentration und Verstärkung seiner Nebenwirkungen, insbesondere des Beruhigungseffekts. Eine sorgfältige medizinische Beobachtung wird besonders zu Beginn der kombinierten Therapie empfohlen.
• Phenytoin: Senkung der allgemeinen Plasmakonzentration (eine sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich)
• Carbamazepin: Auftreten von Toxizität (eine sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich)
• Lamotrigin: Verzögerung des hepatischen Metabolismus, Verlängerung der Halbwertszeit sowie Zunahme der Toxizität in Form schwerer kutaner Reaktionen, einschließlich des toxischen epidermalen Nekrolyses (eine sorgfältige ärztliche Überwachung und bei Bedarf eine Dosisanpassung sind erforderlich)
• Sidowudin: Erhöhung der Plasmakonzentration und Toxizität
• Felbamat: Senkung der mittleren Werte seiner Klärleistung
• Nimodipin (bei oraler Einnahme): Verstärkung des blutdrucksenkenden Effekts
• Antiepileptika, die mikrosomale Leberenzyme (einschließlich Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin) induzieren: Senkung der Valproat-Plasmakonzentration (die Dosierung von Depakin muss je nach Valproat-Spiegel im Blut und der klinischen Reaktion angepasst werden)
• Meflochin: Beschleunigung des Metabolismus von Valproat, Zunahme der Wahrscheinlichkeit eines epileptischen Anfalls
• Medikamente zur Behandlung von Krampfanfällen: Senkung der krampflösenden Wirksamkeit von Depakin
• Präparate mit starker und hoher Bindung an Plasmaproteine (wie Acetylsalicylsäure) führen zu einer Erhöhung des freien Fraktionanteils
• Bei indirekten Antikoagulanzien ist eine sorgfältige Kontrolle des Prothrombinindex notwendig.
• Zimtidin oder Erythromycin: Diese Substanzen erhöhen die Konzentration des freien Fraktionanteils im Blutplasma.
• Rifampicin und Carbapeneme führen zu einer Senkung der Konzentration des freien Fraktionanteils.
• Topiramat erhöht das Risiko für die Entwicklung einer Enzephalopathie und/oder Hyperammonämie.
• Quetiapin: Erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Felty-Syndroms oder Neutropenie.
• Ethanol und andere potenziell hepatotoxische Präparate verstärken den hepatotoxischen Effekt.
• Klonazepam: Verstärkung des Ausgeprägtheitsgrades des Abstinenzsyndroms.
• Medikamente mit myelotoxischer Wirkung erhöhen das Risiko für eine Knochenmarkinsuffizienz.

Haltbarkeit und Lagerungsbedingungen

An einem für Kinder unzugänglichen Ort bei einer Temperatur von bis zu 25 °C lagern.

Haltbarkeit

• Das Lyophilisat zur Herstellung der Lösung: 3 Jahre; das Lösungsmittel: 5 Jahre.
• Haltbarkeit des Sirups zur oralen Anwendung: 3 Jahre.