Keppra

Keppra – krampflösendes und antiepileptisches Präparat; indiziert bei generalisierten sowie fokalen epileptischen Anfällen.

Darreichungsform und Verfügbarkeit

Keppra ist in folgenden galenischen Formen erhältlich:

• Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: klare, farblose Lösung (in Glasampullen à 5 ml; in Umreifverpackungen aus 5 Ampullen; in Pappkartons mit 2 Packungen)
• Tabletten, überzogen mit Filmhülle (blau – 250 mg, hellgelb – 500 mg, weiß – 1000 mg): ovaler Form, bikonvex, auf einer Seite geriffelt, graviert mit „ucb" und der Dosierung („ucb|250", „ucb|500", „ucb|1000"); in Blisterpackungen à 10 Tabletten (in Umreifverpackungen; in Pappkartons mit 3 oder 6 Blisterpackungen)
• Zubereitung zur oralen Anwendung: klare, farblose Flüssigkeit mit charakteristischem Geruch (in Flaschen aus dunklem Glas à 300 ml, im Satz mit verschraubtem Deckel aus weißem Polypropylen zum Kinderschutz und Messlöffel aus Polyethylen/Polystyrol; in Pappkartons).

Die Zubereitung der Infusionslösung enthält pro 5 ml Folgendes:

• Wirkstoff: Levetiracetam 500 mg
• Hilfsstoffe: Natriumchlorid 45 mg, Dinatriumacetat-Dihydrat 8,2 mg sowie Essigsäure (10 %ig) zur Einstellung des pH-Wertes auf 5,5 und Wasser für Injektionszwecke bis zu einem Gesamtvolumen von 5 ml.

Eine Tablette enthält Folgendes:

• Wirkstoff: Levetiracetam in den Dosierungen 250 mg, 500 mg und 1000 mg.
• Die Hilfsstoffe (entsprechend den Dosierungen 250/500/1000 mg): Siliciumdioxid – 5,188/10,375/20,75 mg; Natriumcrosskarmellose – 10,75/21,5/43 mg; Mikrokristalline Cellulose (Ph. Eur.) – 2,5/5/10 mg sowie Magnesiumstearat – 0,313/0,625/1,25 mg.
• Die Filmhülle (entsprechend den Dosierungen 250/500/1000 mg): Opadry 85F20694 – 8,063 mg; Opadry 85F32004 – 16,125 mg; Opadry 85F18422 – 32,25 mg.

Die orale Lösung enthält pro 1 ml:

• - Wirkstoff Levetiracetam: 100 mg
• Die Hilfsstoffe: Natriumcitrat – 1,05 mg, Citronensäure-Monohydrat – 0,06 mg, Methyl parahydroxybenzoat – 2,7 mg, Propyl parahydroxybenzoat – 0,3 mg, Glycyrrhiza-Ammonium-Glycinat – 1,5 mg, Glycerol (85 %ig) – 235,5 mg, Maltitol – 300 mg, Kaliumazetat – 4,5 mg sowie Wein-Aroma 501040A – 0,3 mg und gereinigtes Wasser – 504 mg.

Anwendungshinweise

Keppra kann gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der folgenden Zustände/Erkrankungen eingesetzt werden:

• - Epilepsie: partielle Anfälle mit oder ohne nachfolgende Generalisierung bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren (Infusionslösung, Tabletten)
• Juvenile myoklonische Epilepsie: myoklonische Krämpfe bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren
• Essentielle generalisierte Epilepsie: primär-generalisierte spasmatische (tonisch-klonische) Anfälle bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren

Als Monotherapie (Arzneimittel der Wahl) zur Behandlung partieller Anfälle mit oder ohne nachfolgende Generalisierung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren sowie bei erstmals diagnostizierter Epilepsie

Das Infusionskonzentrat kann vorübergehend eingesetzt werden, wenn die orale Verabreichung des Arzneimittels aus irgendeinem Grund nicht möglich ist

Gegenanzeigen

• Kindesalter bis zum vollendeten 1. Monat (die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung sind nicht belegt); bis zum vollendeten 4. Lebensjahr (Infusionslösung, Tabletten)
• Überempfindlichkeit gegen Ableitungen von Pirrolidin, einschließlich Levetiracetam, sowie andere Komponenten des Arzneimittels

Führen Sie die Therapie mit Keppra bei Patienten im fortgeschrittenen Alter (ab 65 Jahren) sowie bei Lebererkrankungen im Stadium der Dekompensation und bei Niereninsuffizienz mit Vorsicht durch

Anwendungsart und Dosierung

Die Dauer der Therapie sowie die Wahl der medikamentösen Darreichungsform von Keppra werden vom behandelnden Arzt festgelegt.

Das Lösungsmittel für die orale Einnahme, die Tabletten mit Filmüberzug
Das Präparat wird in Form von Tabletten oder Lösung peroral eingenommen; die Tagesdosis wird dabei auf zwei gleichmäßige Einzeldosen verteilt. Die Tabletten müssen in ausreichender Anzahl vorhanden sein.

Als Mittel der ersten Wahl für eine Monotherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren mit teilweisen oder generalisierten Anfällen: Die Anfangsdosis beträgt 500 mg pro Tag, geteilt auf zwei Einzeldosen zu je 250 mg. Nach zwei Wochen kann die Dosis bis zur grundlegenden therapeutischen Dosis von 1000 mg pro Tag erhöht werden, ebenfalls geteilt auf zwei Einzeldosen zu je 500 mg. Die maximale Tagesdosis liegt bei 3000 mg, verteilt auf zwei Einzeldosen zu je 1500 mg.

In der Kombinationstherapie wird Keppra bei Kindern im Alter von einem Monat bis anderthalb Jahren als Lösungsmittel zur oralen Einnahme mit einer therapeutischen Anfangsdosis von 7 mg/kg zweimal täglich verabreicht. Je nach klinischer Wirksamkeit und Verträglichkeit kann die Dosis auf bis zu 21 mg/kg zweimal täglich erhöht werden. Eine Dosierungsänderung um Plus/Minus 7 mg/kg zweimal täglich alle zwei Wochen ist bis zur Erreichung der minimal wirksamen Dosis zulässig.

Die empfohlene Dosierung des Lösungsmittels für die orale Einnahme bei Kindern bis anderthalb Jahren – zweimal täglich, je nach Körpergewicht des Kindes (Anfangs- und Höchstdosis):

• Bei einem Körpergewicht von 4 kg beträgt die Dosierung 28 bis 84 mg (entsprechend 0,3 bis 0,85 ml).
• Bei einem Körpergewicht von 5 kg beträgt die Dosierung 35 bis 105 mg (entsprechend 0,35 bis 1,05 ml).
• Bei einem Körpergewicht von 7 kg beträgt die Dosierung 49 bis 147 mg (entsprechend 0,5 bis 1,5 ml).

Die Therapie bei Kindern und Jugendlichen zwischen einem halben Jahr und 17 Jahren mit einer Körpermasse bis zu 50 kg wird initial mit einer Dosis von 10 mg/kg zweimal täglich begonnen. Je nach Verträglichkeit des Präparats und der klinischen Reaktion kann die Dosis auf bis zu 30 mg/kg zweimal täglich erhöht werden (die Anpassung der Dosis auf 10 mg/kg sollte alle zwei Wochen erfolgen; es ist die minimale wirksame Dosis einzusetzen).

Für Kinder mit einem Körpergewicht von bis zu 50 kg sowie für erwachsene Patienten wird dieses Dosierungsschema empfohlen.

Das empfohlene Dosierungsschema für Kinder ab dem halben Jahr lautet zweimal täglich, abhängig vom Körpergewicht des Kindes (Anfangs- und Höchstdosis):

• 6 kg: 60–180 mg (0,6–1,8 ml)
• 10 kg: 100–300 mg (1–3 ml)
• 15 kg: 150–450 mg (1,5–4,5 ml)
• 20 kg: 200–600 mg (2–6 ml)
• 15 kg: 150–450 mg (1,5–4,5 ml)
• 20 kg: 200–600 mg (2–6 ml)

Bei Kindern ab vier Jahren sollte die Therapie mit einer Dosis von 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag begonnen werden, aufgeteilt in zwei Einzeldosen (10 mg/kg zweimal täglich). Die Anpassung der Dosis erfolgt alle zwei Wochen bis zum Erreichen der empfohlenen Tagesdosis von 60 mg/kg Körpergewicht (entsprechend 30 mg/kg zweimal täglich). Ist die empfohlene Tagesdosis nicht verträglich, kann sie reduziert werden. Es ist stets die minimale wirksame Dosis einzusetzen.

Keppra wird in der am häufigsten benötigten Dosierung und der jeweiligen galenischen Form je nach Patientengewicht und geforderter therapeutischer Dosis angewendet.

Bei Kindern mit einem Gewicht von weniger als 20 kg wird empfohlen, die Therapie mit dem Präparat in Form einer Lösung zur oralen Gabe zu beginnen.

Die Dosierung der Lösung erfolgt durch Abmessen des benötigten Volumens (z. B. 0,25 ml für 25 mg Levetiracetam) aus dem Nenninhalt von 10 ml (entsprechend 1 g Levetiracetam) mit einer Spritze. Die Dosis wird anschließend in 200 ml Wasser gelöst.

Schrittweise Anleitung zur Dosierung der Lösung zur oralen Einnahme mit Hilfe einer Messspritze:

1. Das Keppra-Fläschchen öffnen, die Kappe abdrehen und das Fläschchen gegen den Uhrzeigersinn umdrehen;
2. Den Adapter der Spritze in den Flaschenhals einsetzen und, bei sicherer Fixierung, die Spritze in den Adapter einführen;
3. Die Flasche vom Hals her nach unten umdrehen;
4. Nehmen Sie eine kleine Menge der Lösung in die Spritze auf, üben Sie Druck auf den Kolben aus, saugen weiter und drücken anschließend auf den Kolben nach oben, um Luftblasen zu entfernen;
5. Füllen Sie die Spritze mit der Lösung, drücken Sie den Kolben bis zur Dosismarkierung nach unten und zeigen Sie sie dem behandelnden Arzt;
6. Drehen Sie das Fläschchen vom Grund aus wieder nach unten und ziehen Sie die Spritze aus dem Adapter heraus.
7. Leiten Sie den Inhalt der Spritze ins Kinderfläschchen oder das Glas mit dem Wasser ein, bis zum Anschlag auf den Kolben gedrückt.
8. Den Inhalt des Kinderfläschchens oder des Glases vollständig austrinken.
9. Die Spritze mit Wasser ausspülen.
10. Den Flakon mit dem Plastikdeckel verschließen.

Die Infusionslösung
Das Präparat wird über einen Zeitraum von 15 Minuten intravenös tropfend verabreicht; die Tagesdosis der Lösung ist auf zwei gleichmäßige Applikationen zu verteilen.

In einem Flakon mit Konzentrat zur Vorbereitung von Infusionslösungen sind 500 Milligramm Levetiracetam (100 mg/ml) enthalten. Das Konzentrat ist mit dem Lösungsmittel im Umfang von mindestens 100 ml zu verdünnen.

Anleitung zur Dosierung der Lösung (Umfang des Lösungsmittels: 100 ml, Verweildauer: 15 Minuten, Applikationsfrequenz: zweimal täglich):

• 250 mg: 2,5 ml (Ampullen zu 5 ml) – insgesamt 500 mg pro Tag; ^1/2 Ampullen 5 ml) – 500 Milligramme pro Tag;
• 500 mg: 5 ml (1 Ampulle à 5 ml) – insgesamt 1000 mg pro Tag.
• 1000 mg: 10 ml (2 Ampullen à 5 ml) – insgesamt 2000 mg pro Tag;
• 1500 mg: 15 ml (3 Ampullen à 5 ml) – insgesamt 3000 mg pro Tag.

Als Lösungsmittel eignen sich: Ringer-Laktat für Infusionen, 0,9 %ige Natriumchlorid-Lösung für Infusionen sowie 5 %ige Dextrose-Lösung für Infusionen.

Die Lösung ist chemisch stabil bei einer Temperatur von 15–25 °C in PVC-Beuteln über 24 Stunden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Präparat jedoch unmittelbar nach der Entnahme verwendet werden.

Falls erforderlich, kann die Lösung bei einer Temperatur von 2–8 °C für bis zu drei Tage aufbewahrt werden, sofern sie unter aseptischen Bedingungen hergestellt wurde. Die Verantwortung für die mikrobiologische Sicherheit liegt beim Anwender.

Das Dosierungsschema für Infusionen entspricht vollständig dem der peroralen Darreichungsformen. Der Übergang von der intravenösen (w/w) Gabe zur oralen Einnahme kann unter Beibehaltung des Anwendungshäufigkeitsmusters und der Dosis erfolgen.

Besonderheiten bei der Anwendung von Keppra bei Niereninsuffizienz: Da Levetiracetam renale Elimination aufweist, müssen ältere Patienten sowie Patienten mit Niereninsuffizienz die Dosierung entsprechend der Kreatinin-Klärfunktion (GFR) anpassen.

Für Männer wird GFR nach folgender Formel berechnet:

GFR (ml/min) = [(140 – Alter in Jahren) × Körpergewicht (kg)] / 72 × Serumkreatinin (mg/dl).

Das Serumkreatinin ist die Konzentration des Chlors.

Bei Frauen wird das berechnete Ergebnis mit dem Faktor 0,85 multipliziert.

Die Korrektur des Kreatinin-Koeffizienten unter Berücksichtigung der Körperoberfläche (BSA):

Chlorid-Ausscheidung (ml/min)/1,73 = Chlorid-Ausscheidung (ml/min) × 1,73/Körperoberfläche ^м2 = das Chlor (ml/min) × 1,73/PPT ^(м2) .

Das Dosierungsregime in Abhängigkeit vom Stadium der Niereninsuffizienz (Wert KK):

• Normal (KK > 80): 500–1500 mg zweimal täglich
• Latent (KK 50–79): 500–1000 mg zweimal täglich
• Kompensiert (Kreatinin-Konzentration 30–49): 250–750 mg zweimal täglich
• Intermittierend (Kreatinin-Konzentration < 30): 250–500 mg zweimal täglich
• Terminalphase (bei hämodialysierten Patienten): 500–1000 mg einmal täglich.

Am ersten Tag der Therapie bei dialysierten Patienten wird eine sättigende Dosis von 750 mg Levetiracetam empfohlen; im Anschluss an die Dialyse ist zusätzlich eine Gabe von 250 bis 500 mg erforderlich.

Bei Kindern mit renaler Insuffizienz erfolgt die Dosierung von Levetiracetam unter Berücksichtigung der Schweregrade der Niereninsuffizienz sowie der für Erwachsene geltenden Empfehlungen.

Eine Dosisanpassung ist bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Bei dekompensierter Leber- und Niereninsuffizienz kann das Kreatinin-Konzentrat (KK) die tatsächliche Schwere des Nierenversagens nicht widerspiegeln; in diesem Fall sollte die Tagesdosis bei einem Kreatinin-Clearing von weniger als 70 ml/min auf 50 % reduziert werden.

Nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Schläfrigkeit, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Schwindel und Müdigkeit.

Nebenwirkungen nach Organsystemen eingeteilt nach Häufigkeit (≥1/10 = sehr häufig; ≥1/100 bis <1/10 = häufig; ≥1/1000 bis <1/100 = selten; ≥1/10000 bis <1/1000 = sehr selten; <1/10000 = äußerst selten):

• Hepatobiliäres System: selten – Veränderungen der Leberfunktionstests; selten – Hepatitis, hepatische Insuffizienz.
• Atemwegssystem: häufig – Husten.
• Immunsystem: selten – DRESS-Syndrom (medikamenteninduziertes Hypersensitivitätssyndrom mit Eosinophilie).
• Infektionen und Invasionen: sehr häufig – Rhinitis/Pharyngitis; selten – systemische Infektion.
• Hautmanifestationen: häufig – Ausschlag; selten – Ekzem, Juckreiz, Haarausfall; selten – Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, multiformes Erythem.
• Knochen- und Muskelsystem: selten – Myalgie, Muskelschwäche.
• Blut- und Lymphsystem: selten – Felty-Syndrom, Thrombozytopenie; selten – Agranulozytose, Pancytopenie (in einigen Episoden mit Unterdrückung der Knochenmarkfunktion), Neutropenie.
• Nervensystem: sehr häufig – Kopfschmerzen, Somnolenz; häufig – Gleichgewichtsstörungen, Krampfanfälle, Schwindel, Tremor, Lethargie; selten – Gedächtnisstörungen, Amnesie, Koordinationsstörungen/Ataxie, Konzentrationsminderung, Paresthesien; selten – Dyskinesien, Chorea-Athetose, Hyperkinese.
• Stoffwechsel: häufig – Anorexie; selten – Gewichtsverlust oder -zunahme.
• Allgemeine Symptome: häufig – Schwächegefühl und Müdigkeit.
• Sehorgan: selten – Sehstörungen oder Doppelbilder.
• Hörorgan: häufig – Schwindel.
• Verdauungssystem: häufig – Durchfall, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen; selten – Pankreatitis.
• Psychische Störungen: häufig – Feindseligkeit/Aggressivität, Depression, Besorgnis, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit und Nervosität; selten – suizidale Absichten, Suizidversuch, Verhaltungsverwirrung, psychotische Störungen, Halluzinationen, Bewusstseinsstörungen, emotionale Labilität, Erregung, Stimmungsschwankungen und panische Attacken.
• Traumata und Komplikationen der Prozeduren: selten – zufällige Verletzungen.

Insgesamt weisen die Sicherheitsprofile von Levetiracetam bei Kindern und Erwachsenen in den verschiedenen Altersgruppen ähnliche Merkmale auf.

Nach der Absetzung von Levetiracetam wurde in einer Reihe von Fällen eine Wiederherstellung des Haarschutzes beobachtet.

Besondere Hinweise

Unter dem Einfluss der Nahrung bleibt die Resorptionsmenge von Levetiracetam unverändert; lediglich die Resorptionsgeschwindigkeit verringert sich leicht.

Im Notfall ist bei Unterbrechungen der Einnahme des Präparats eine schrittweise Dosisreduktion empfehlenswert (jeweils alle 2–4 Wochen die Einzeldosis auf 500 mg herabsetzen). Die maximale Tagesdosis für Kinder darf 10 mg/kg Körpergewicht 2-mal täglich nicht überschreiten; bei Kindern unter einem halben Jahr beträgt sie 7 mg/kg Körpergewicht 2-mal täglich.

Während des Überleitens der Patientinnen auf die Aufnahme ist eine begleitende Anwendung von Levetiracetam zu anderen antiepileptischen Präparaten und eine schrittweise Absetzung empfehlenswert.

Es liegen keine Befunde vor, die einen negativen Einfluss von Keppra auf die sexuelle Reifung oder Entwicklung bei Kindern belegen; jedoch bleiben die unklaren Fernwirkungen der Behandlung mit Levetiracetam hinsichtlich des Lernaufkommens, der Körpergröße, der Schilddrüsenfunktion sowie der Fertilität und der intellektuellen Entwicklung der Kinder.

Bei Nierenerkrankungen und dekompensierten Lebererkrankungen ist vor Therapiebeginn eine Nierenfunktionsprüfung erforderlich; ggf. muss die Dosis des Präparats angepasst werden.

Patienten mit einer natriumarmen Diät sollten beachten, dass das Natrium im Infusionskonzentrat pro Ampulle 0,83 mmol (entsprechend 19 mg) beträgt.

Da Berichte über suizidale Absichten, Suizide und Suizidversuche während der Levetiracetam-Therapie vorliegen, müssen Patienten unverzüglich darüber informiert werden, dass sie solche Absichten oder depressive Symptome dem behandelnden Arzt melden.

Es liegen keine klinischen Studien zur intravenösen Anwendung von Levetiracetam über einen Zeitraum von mehr als vier Tagen vor.

Das Präparat darf nicht verwendet werden, wenn in der Lösung mechanische Verunreinigungen auftreten oder sich die Farbe verändert hat.

Die Infusionslösung ist bei Patienten mit Fruktoseintoleranz aufgrund des Maltitol-Gehalts kontraindiziert.

Der Gehalt an Propyl- und Methyl parahydroxybenzoat in der oralen Lösung kann ein Auslöser für allergische Reaktionen (einschließlich verzögerter Effekte) sein.

Aufgrund der individuellen Empfindlichkeit gegenüber Levetiracetam sollten Patienten während der Therapie von Tätigkeiten, die schnelle psychomotorische Reaktionen und erhöhte Konzentration erfordern (einschließlich des Fahrens), besonders vorsichtig sein.

Zu den Arzneimittelwechselwirkungen.

• Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsäure, Lamotrigin, Phenobarbital, Gabapentin, Primidon und Topiramat beeinflussen sich gegenseitig in Bezug auf die Plasmakonzentration nicht.
• Bei Kindern unter 16 Jahren, die Levetiracetam einnehmen, ist die Clearance-Leistung um etwa 22 % erhöht.
• Phenylpropanolamin, Sulfonamide sowie nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR): Der Einfluss von Levetiracetam bei gleichzeitiger Einnahme dieser Substanzen ist unbekannt; die Anwendung von Phenylpropanolamin viermal täglich zu 500 mg verringert primär die renale Sekretion des Metaboliten.
• Perorale Empfängnisverhütung (Levonorgestrel und Ethinylestradiol): Levetiracetam verändert bei Einnahme in dieser Dosierung die Pharmakokinetik pro Tag nicht;
• Warfarin und Digoxin: Die gleichzeitige Einnahme von Levetiracetam in dieser Dosierung verändert die Pharmakokinetik beider Substanzen nicht.
• Warfarin, Digoxin sowie perorale Empfängnisverhütungsmittel: Diese Medikamente beeinflussen die Pharmakokinetik von Levetiracetam nicht.
• Topiramat: Das Medikament erhöht das Risiko für eine Anorexie.
• Antazida: Zu ihrem Einfluss auf die Absorption von Levetiracetam liegen keine Daten vor.
• Alkohol: Zu einer klinisch relevanten Wechselwirkung zwischen Alkohol und Levetiracetam liegen derzeit keine Daten vor.

Lagerung: Das Arzneimittel sollte bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 °C an einem trockenen, lichtgeschützten Ort gelagert werden.

Lagerung: Das Arzneimittel sollte an einem für Kinder unzugänglichen Ort bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 °C aufbewahrt werden.

Haltbarkeitsdauer: Die Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.