Sphingolipidose

Die Sphingolipidosen sind genetisch bedingte Störungen, bei denen sich fettähnliche Substanzen (Lipide) in den Zellen und bestimmten Organen anreichern. Die Cerebroside-Speicherkrankheit ist die häufigste der Lysosomalen Speicherkrankheiten. Sie stellt eine Form der Sphingolipidose dar, da bei einer Störung des Sphingolipid-Stoffwechsels ein Defekt vorliegt. Die Zerebrosidspeicherkrankheit ist am meisten verbreitet lisossomnych der Speicherungskrankheiten. Sie ist eine der Formen sphingolipidosis (die Unterabteilung lisossomnych der Speicherungskrankheiten), da in disfunkzionalnosti des Metabolismus sfingolipidow gezeigt wird.

Das Krankheitsbild wird durch Milz- und Lebervergrößerung, Anämie, Thrombozytopenie sowie neurologische Komplikationen charakterisiert. Die Ursache liegt in einem erblichen Defekt des Enzyms Glukozerebrosidase, das für den Abbau von Glukosylceramid verantwortlich ist. Bei Fehlen dieses Enzyms kommt es zur Ansammlung von Glukosylceramid, insbesondere in Makrophagen (eine Untergruppe der Leukozyten). Eine Akkumulation kann zudem in Milz, Leber, Nieren, Gehirn und Knochenmark auftreten.

Die klinischen Manifestationen umfassen Splenomegalie, Hepatomegalie, schwere neurologische Komplikationen, Lymphadenopathie, Bauchauftreibung, eine bräunliche Hautverfärbung (Hepatosiderose), Anämie und Thrombozytopenie.

Die Erkrankung wird durch eine rezessive Mutation in einem Gen auf Chromosom 1 verursacht und betrifft sowohl Männer als auch Frauen. Etwa 1 von 100 Menschen weltweit ist Träger der Sphingolipidose. Die Krankheit wurde zu Ehren des französischen Arztes Philippe Gosset benannt, der sie 1882 erstmals beschrieb.

Typen der Sphingolipidosen

Die Sphingolipidose umfasst drei klinische Haupttypen: Typ I, Typ II und Typ III.

Typ I ist die häufigste Form der Erkrankung mit einer Häufigkeit von etwa 1 zu 50.000 Neugeborenen. Die Symptome können im frühen Kindesalter oder im Erwachsenenalter auftreten und umfassen:

• Lebervergrößerung sowie eine ausgeprägte Milzvergrößerung;
• Schwäche des Skelettsystems;
• Anämie, Thrombozytopenie sowie das Felty-Syndrom;
• Niereninsuffizienz;
• Erschöpfungszustände.

Der Typ II manifestiert sich gewöhnlich innerhalb der ersten sechs Lebensmonate mit einer Häufigkeit von etwa 1:100.000 Lebendgeborenen. Die Symptome dieser Form der Zerebrosidspeicherkrankheit umfassen:

• Lebervergrößerung und Milzvergrößerung;
• Ausgedehnte und fortschreitende Hirnschäden;
• Bewegungsstörungen im Auge sowie Muskelkrämpfe und Muskelsteifheit der Gliedmaßen;
• Verminderte Saug- und Schluckfähigkeit.

Betroffene Kinder sterben in der Regel im Alter von zwei Jahren.

Der Typ III (die langdauernde neuropathische Form) kann jederzeit beginnen – bereits in der Kindheit oder sogar im Erwachsenenalter – und tritt mit einer Häufigkeit von 1 auf 100.000 Neugeborene auf. Die Hauptsymptome umfassen Milz- oder Leberschwellung, Krämpfe, Koordinationsstörungen, Atembeschwerden, Skelettanomalien sowie Blutkrankheiten, einschließlich Anämie.

Symptome der Zerebroside-Speicherkrankheit

Die allgemeinen Symptome der Zerebroside-Speicherkrankheit sind:

• Eine schmerzlose Hepatomegalie und Splenomegalie können Leber- bzw. Milzgröße auf 1.500 bis 3.000 ml vergrößern, im Unterschied zum normalen Umfang von 50–200 ml. Die Splenomegalie kann den Appetit verringern, Druck auf den Bauch ausüben und das Risiko eines Milzbruchs erhöhen;
• Hyper- und Pancytopenie – die schnelle und vorzeitige Zerstörung der Blutzellen, was zu Anämie, Neutropenie, dem Felty-Syndrom sowie Thrombozytopenie führt (mit erhöhtem Risiko für Infektionen und Blutungen);
• Leberzirrhose
• Stark ausgeprägte Gelenk- und Knochenbeschwerden, insbesondere an den unteren Extremitäten und in den Kniegelenken.
• Neurologische Symptome
• Typ II: Schwere Krämpfe, Bluthochdruck, geistige Entwicklungsrückstände sowie Atemstillstand.
• Typ III: Muskelzuckungen, Krämpfe, geistige Behinderung sowie Apraxie der Augenmuskulatur
• Osteoporose
• Gelbbraune Hautpigmentierung

Therapie der Zerebroside-Speicherkrankheit

Die Therapie der Zerebroside-Speicherkrankheit (Untertypen 1 und 3) kann mit dem intravenösen Ersatz des rekombinanten Glukozerebrosidase-Ferments beginnen. Dies kann die Volumina von Leber und Milz signifikant verringern sowie Skelettanomalien adressieren; andere klinische Erscheinungsformen bleiben jedoch unbehandelt. Diese Prozedur kostet pro Patient 200.000 USD und sollte jährlich während des gesamten Lebens des Patienten wiederholt werden. Alternativ kann die Behandlung der Zerebroside-Speicherkrankheit mit dem Medikament Velaglucerase Alfa erfolgen, das seit Februar 2010 als Therapeutikum zugelassen ist. zurück andere Erscheinungsformen zu wenden. Diese Prozedur kostet daneben 200000$ für einen Patienten und soll jährlich während des ganzen Lebens des Kranken wiederholt werden. Auch verwirklicht sich die Behandlung der Zerebrosidspeicherkrankheit mit Hilfe des Medikaments Velaglucerase Alfa, das als Alternativbehandlung seit Februar 2010 gebilligt war.

Eine weitere Therapieoption für die Zerebroside-Speicherkrankheit stellt eine erfolgreiche Knochenmarktransplantation dar. Diese behandelt jedoch nicht die neurologischen Manifestationen der Erkrankung, da während des Eingriffs Monozyten mit florider Beta-Glukosidase appliziert werden. Aufgrund des hohen Risikos und der geringen Erfolgsaussicht ist diese Maßnahme bei Zerebroside-Speicherkrankheiten selten empfehlenswert.

Die chirurgische Splenektomie wird nur in Ausnahmefällen durchgeführt, wenn eine Anämie vorliegt oder das vergrößerte Milzorgan die Gesundheit des Patienten beeinträchtigt. Bluttransfusionen können bei Patientinnen mit Anämiemerkmale indiziert sein. Zudem kann der chirurgische Gelenkersatz zur Verbesserung von Mobilität und Lebensqualität in bestimmten Fällen erforderlich sein.

Zusätzliche Behandlungsmethoden der Zerebrosidose umfassen die Gabe von Antibiotika bei Infektionen, Antiepileptika sowie Bisphosphonate zur Behandlung von Knocheninfektionen, ferner Lebertransplantationen.

Die Behandlung der Sphingolipidose erfolgt auch durch orale Gabe von Wirkstoffen, die auf molekularer Ebene wirken. Miglustat ist ein solches Präparat und wurde 2003 für die Therapie dieser Erkrankungen zugelassen.