Isoptin

Isoptin – ein Wirkstoff mit blutdrucksenkender, antiarrhythmischer und antianginaler Wirkung.

Darreichungsform und Zusammensetzung

Isoptin wird in folgenden Formen angeboten:

• Tabletten mit Filmhülle: Weiße, bikonvexe, runde Tablette; 40 mg – mit der Aufschrift „40" auf einer Seite und einem Dreiecksgravierung auf der anderen; 80 mg – mit der Aufschrift „ISOPTIN 80" auf einer Seite und „KNOLL" auf der anderen (Tabletten zu 40 und 80 mg: je 10 Stück in Blister, nach 2 oder 10 Blistern im Karton; Tabletten zu 80 mg: je 25 Stück in Blister, nach 4 Blistern im Karton);
• Lösung für die intravenöse Anwendung: farblos und klar (je 2 ml in farblosen Glasampullen, je 5, 10 oder 50 Ampullen in Schalen oder Blistern, nach 1 Blister oder Schale im Karton).

Die Zusammensetzung einer Tablette umfasst:

• Wirkstoff: Verapamil-Hydrochlorid in der Dosierung von 40 oder 80 Milligramm;
• Hilfsstoffe (entsprechend der Dosierung von 40 oder 80 mg): Calciumhydrogenphosphat – 70 bzw. 140 mg; mikrokristalline Cellulose – 23 bzw. 46 mg; kolloidales Siliciumdioxid – 0,7 bzw. 1,4 mg; Natriumcarboxymethylcellulose – 1,8 bzw. 3,6 mg; Magnesiumstearat – 1,5 bzw. 3 mg.

Zusammensetzung der Filmhülle (entsprechend der Dosierung von 40 oder 80 mg): Natriumdodecylsulfat – 0,1 mg; Hypromellose 3 mpa – 1,7 bzw. 2 mg; Gleitmittel – 4 bzw. 4,5 mg; Makroglukon 6000 – 2 bzw. 2,3 mg; Titandioxid – 1 bzw. 1,1 mg.

Der Inhalt einer Ampulle umfasst:

• Wirkstoff: Verapamil-Hydrochlorid in der Dosierung von 5 Milligramm;
• Hilfsstoffe: Salzsäure (36 %) – zur Einstellung des pH-Werts; Natriumchlorid – 17 Milligramm; Wasser für Injektionszwecke – bis zu 2 ml.

Anwendungshinweise

Isoptin (Tabletten) wird zur Behandlung der folgenden Erkrankungen eingesetzt:

• Arterielle Hypertonie;
• Paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie;
• Die ischämische Herzkrankheit, einschließlich der instabilen Angina pectoris, der langdauernden stabilen Angina pectoris (klassische Belastungsangina) sowie der Prinzmetal-Angina (Angina pectoris durch Gefäßkrämpfe bedingt).
• Das Flimmern/Herzflattern, das von einer Tachyarrhythmie begleitet wird (mit Ausnahme des Syndroms Laune-Ganong-Levine und Wolff-Parkinson-White).

Die Anwendung des Präparats in Form einer Lösung für die intravenöse Gabe zur Behandlung supraventrikulärer Tachyarrhythmien. Isoprin ist indiziert bei folgenden Zuständen:

• Die Wiederherstellung des Sinusrhythmus bei paroxysmalen supraventrikulären Tachykardien, einschließlich der Zustände mit zusätzlichen Leitungswegen (Syndrome Laune-Ganong-Levine und Wolff-Parkinson-White).
• Die Kontrolle der Kammerfrequenz beim Vorhofflimmern und Vorhofflattern (tachyarhythmische Variante), außer in Fällen, bei denen das Flimmern oder Herzflattern durch zusätzliche Leitungswege (Syndrome Laune-Ganong-Levine und Wolff-Parkinson-White) bedingt ist.

Kontraindikationen

• AV-Block Grad II und III (ausgenommen bei Patienten mit einem implantierten Schrittmacher)
• Das Syndrom der Sinusknotenschwäche („Bradykardie-Tachykardie"-Syndrom), außer bei Patientinnen mit einem künstlichen Schrittmacher;
• Das Flimmern/Herzflattern bei Vorhandensein von zusätzlichen Leitungswegen (Syndrome Laune-Ganong-Levine und Wolff-Parkinson-White);
• Alter unter 18 Jahren (die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung des Arzneimittels in dieser Altersgruppe sind nicht bekannt)
• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe des Arzneimittels

Zusätzliche Kontraindikationen für die Anwendung von Isoptin in Tablettenform sind:

• Langanhaltende Herzinsuffizienz.
• Akuter Myokardinfarkt bei ausgeprägter arterieller Hypotonie, Bradykardie und linksventrikulärer Insuffizienz
• Herzstillstand
• Gleichzeitige Einnahme mit Colchicin

Intravenöse Gabe von Verapamil ist bei Vorliegen der folgenden Erkrankungen oder Zustände kontraindiziert

• Arterielle Hypotension oder Herzstillstand (nicht durch eine Arrhythmie verursacht)
• Das Syndrom von Adams-Stokes-Morgagni
• Sinusknotenblock
• Kammerflimmern mit breitem QRS-Komplex (über 0,12 Sekunden)
• Ausgeprägte Herzinsuffizienz Grad II–III (außer bei akuter Tachykardie, die der Verapamil-Therapie zugänglich ist)
• Vorläufige Anwendung von Disopyramid über einen Zeitraum von 48 Stunden
• Die gleichzeitige intravenöse Gabe von Beta-Blockern ist kontraindiziert.
• Das Medikament ist in der Schwangerschaft und während des Stillens nicht anwendbar.

Isoptin sollte bei Bradykardie und AV-Block I. Grades nur mit Vorsicht angewendet werden.

Die Anwendung des Präparats ist bei ausgeprägten Funktionsstörungen der Nieren und Leber, arterieller Hypotonie sowie Erkrankungen des neuromuskulären Systems (einschließlich Lambert-Eaton-Syndrom, Myasthenia gravis und Duchenne-Muskeldystrophie) mit Vorsicht zu erfolgen.

Die intravenöse Gabe ist bei Patienten im fortgeschrittenen Alter sowie bei folgenden Erkrankungen mit Vorsicht durchzuführen: Herzinsuffizienz, schwere Aortenisthmusstenose, Herzinfarkt mit linksseitiger Insuffizienz, leichte oder mittelschwere arterielle Hypotonie sowie renale und/oder hepatische Insuffizienz.

Anwendungsart und Dosierung

Isoptin als Tablette vollständig (Kauen oder Schlucken verboten) mit Wasser schluckweise einnehmen; das Präparat bevorzugt zur Zeit der Nahrungsaufnahme oder sofort danach einnehmen.

Das Anwendungsschema von Isoptin wird individuell unter Berücksichtigung der Schwere der Erkrankung und des Krankheitsbildes festgelegt.

Für alle empfohlenen Dosierungen beträgt die mittlere Tagesdosis 240 bis 480 mg. Bei einer langwierigen Therapie ist es nicht erforderlich, die Tagesdosis von 480 mg zu überschreiten. Die maximale Tagesdosis wird ausschließlich unter stationären Bedingungen verabreicht.

Die Anfangsdosis beträgt 40 bis 80 mg; die Verabreichungshäufigkeit liegt bei 3 bis 4 Mal täglich.

Bei Patientinnen mit funktionellen Leberstörungen wird eine Therapie empfohlen, die mit einer Einzeldosis von 40 mg beginnt. Die Verabreichungshäufigkeit beträgt 2 bis 3 Mal täglich. Anschließend wählt der Arzt die Dosis individuell aus.

Isoptin in Form einer Injektionslösung kann ausschließlich intravenös verabreicht werden.

Die Infusion muss langsam unter kontinuierlicher Überwachung von EKG und arteriellem Blutdruck durchgeführt werden, mindestens über 2 Minuten (bei älteren Patienten über 3 Minuten), um das Risiko unerwünschter Wirkungen zu minimieren.

Die Anfangsdosis beträgt 5 bis 10 Milligramm (entsprechend 0,075 bis 0,15 mg pro Kilogramm Körpergewicht). Bei fehlender oder unzureichender Reaktion nach der ersten Gabe innerhalb von 30 Minuten kann eine weitere Dosis von 10 Milligramm verabreicht werden.

Nebenwirkungen

Während der Therapie können Funktionsstörungen verschiedener Organsysteme auftreten:

• Verdauungssystem: Bauchschmerzen und Unwohlsein, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung oder Ileus. In Einzelfällen kann es zu einer vorübergehenden Erhöhung der Lebertransaminasen sowie der alkalischen Phosphatase im Blutplasma kommen. Selten treten Hyperplasie des Zahnfleisches (Symptome: Schwäche, Blutungen, Schwellung), gesteigerter Appetit sowie Durchfall auf.
• Kardiovaskuläres System: Ausgeprägte Bradykardie, Erröten des Patienten, Vorhof-Kammerblock, ausgeprägter Abfall des arteriellen Blutdrucks. Bei Anwendung hoher Dosen des Präparats – insbesondere bei prädisponierten Patientinnen – kann sich eine Herzinsuffizienz entwickeln. Zu den weiteren Symptomen gehören Herzklopfen, Tachykardie und Unterbrechung des Sinusknotens. Selten treten Arrhythmien auf (einschließlich Vorhofflattern und Kammerflimmern), Angina pectoris bis hin zur Entwicklung eines Herzinfarkts (besonders bei Patienten mit schwerer obstruktiver Infektion der Koronararterien) sowie Bradykardie.
• Nervensystem: allgemeine Schwäche, Angstzustände, Depression, Schläfrigkeit sowie extrapyramidale Störungen (Steifheit der Beine oder Hände, Ataxie, humpelnder Gang, Maske des Gesichts, Schluckbeschwerden, Zittern der Hände und Finger), Kopfschmerzen, Schwindel, Krämpfe während der Einnahme des Präparats, Tremor und Paresthesien; in seltenen Fällen – Hemmung, erhöhte nervöse Erregbarkeit oder Ermüdung;
• Allergische Reaktionen: multiformes exsudatives Erythem, Hyperämie der Gesichtshaut, Exanthem, Juckreiz, Stevens-Johnson-Syndrom und Bronchospasmus;
• Sonstige: Zunahme des Körpergewichts; sehr selten – Arthritis, Agranulozytose, vorübergehende Sehbehinderung bei hoher Konzentration des Präparats im Blut, asymptomatische Thrombozytopenie, Lungenödem, Entwicklung peripherer Ödeme, Ermüdung, Hyperprolaktinämie, Gynäkomastie, Impotenz, Galaktorrhoe, Muskelschwäche, vermehrte Schweißbildung sowie Arthralgien und Myalgien.

Die Mehrzahl der aufgeführten Nebenwirkungen ist für alle medikamentösen Formen von Isoptin charakteristisch.

Besondere Hinweise

Die Gabe von Isoptin muss abrupt nicht abgesetzt werden. Die Dosis sollte schrittweise bis zur vollständigen Einstellung der Therapie verringert werden.

Die intravenöse Gabe von Isoptin kann eine vorübergehende Senkung des arteriellen Blutdrucks verursachen, die klinisch meist nicht manifest wird, aber durch Schwindel begleitet sein kann.

Eine Herzinsuffizienz (außer bei schwerer oder akut entstandener Arrhythmie) muss bis zum Beginn der Isoptin-Therapie mit Diuretika und Herzglykosiden kompensiert werden. Bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer Herzinsuffizienz während der Therapie kann ein rasches Fortschreiten der Herzinsuffizienz beobachtet werden.

Die Lösung enthält keine antimikrobiellen oder mikrobiostatischen Wirkstoffe und ist für die gleichzeitige intravenöse Gabe bestimmt.

Isoptin gewährleistet mindestens 24 Stunden Stabilität bei Lagerung bis zu 25 °C an einem lichtgeschützten Ort in den meisten parenteralen Lösungen großer Mengen; nach dem Entleeren der Flasche ist die verbleibende Lösung sofort zu entsorgen.

Um Stabilitätsprobleme zu vermeiden, sollte Isoptin nicht mit Natrium-Lactat-Lösungen in Polyvinylchlorid-Beuteln gemischt werden. Die Mischung von Isoptin mit Amfotericin B, Albumin, Hydralazin-Hydrochlorid oder Trimethoprim-Sulfamethoxazol ist zu unterlassen.

Verapamil-Hydrochlorid fällt aus der Lösung aus, wenn der pH-Wert über 6 liegt.

Je nach individuellen Besonderheiten kann Isoptin die Reaktionsgeschwindigkeit sowie die Fähigkeit zur Fahrzeugführung und zur Ausführung von Aufgaben, die erhöhte Aufmerksamkeit erfordern, beeinträchtigen.

Arzneimittelwechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Isoptin mit CYP3A4-Hemmstoffen kommt es zu einer Erhöhung der Verapamil-Konzentration im Blutplasma; bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Induktoren erfolgt eine Senkung dieser Konzentration (diese Wechselwirkung ist bei der gleichzeitigen Einnahme ähnlicher Wirkstoffe zu berücksichtigen).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Isoptin mit bestimmten Arzneimitteln können unerwünschte Effekte auftreten: _Css – die mittlere Gleichgewichtskonzentration des Stoffes im Blutplasma, _Cmax – die maximale Konzentration des Stoffes im Blutplasma; AUC steht für die Fläche unter der pharmakokinetischen Kurve „Konzentration-Zeit", T1/2 für die Halbwertszeit.

• Isoptin (Verapamil): Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Hemmstoffen kommt es zu einer Erhöhung der Verapamil-Konzentration im Blutplasma; bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Induktoren bleibt die Plasmakonzentration unverändert. _Cmax , _T1/2 Die Plasmakonzentration von Prazosin bleibt unverändert;
• Terazosin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Hemmstoffen kommt es zu einer Erhöhung der AUC (Fläche unter der pharmakokinetischen Kurve "Konzentration-Zeit"); bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Induktoren bleibt die maximale Konzentration im Blutplasma unverändert. _Cmax ;
• Chinin: Die renale Ausscheidung wird vermindert, was zu einer erhöhten Plasmakonzentration führt;
• Theophyllin: Die systemische Clearance (Eliminationsrate) wird verringert, wodurch die Plasmakonzentration ansteigt.
• Carbamazepin: Die Fläche unter der Kurve (AUC) wird bei Patienten mit refraktärer partieller Epilepsie erhöht;
• Imipramin: Die AUC ist erhöht; auf die Konzentration des florierten Metaboliten Imipramins, Desipramin, hat Isoptin keinen Einfluss.
• Glibenclamid: Eine Erhöhung der AUC ist möglich. _Cmax und der AUC;
• Clarithromycin, Erythromycin und Telithromycin: Eine Erhöhung der Verapamil-Konzentration ist möglich.
• Rifampicin: Verringerung der AUC sowie die Bioverfügbarkeit von Verapamil bei oraler Gabe. _Cmax sowie die Bioverfügbarkeit von Verapamil bei oraler Aufnahme;
• Doxorubicin: Erhöhung seiner AUC, insbesondere bei Patientinnen mit kleinzelligem Lungenkrebs. _Cmax bei Patientinnen mit kleinzelligem Lungenkrebs;
• Phenobarbital: Erhöhung der klärenden Wirkung von Verapamil.
• Buspiron, Midazolam: Erhöhung ihrer AUC. _Cmax ;
• Metoprolol, Propranolol: Erhöhung ihrer AUC sowie bei Patientinnen mit Angina pectoris. _Cmax bei Patientinnen mit Angina pectoris;
• Digoxin: Verringerung seiner allgemeinen und extrarenalen Klärwirkung.
• Digoxin: Erhöhung seiner AUC sowie der Digoxinglucuronid-AUC. _Cmax sowie der AUC _Css ;
• Zimtidin: Erhöhung der AUC der R- und S-Enantiomere des Verapamils bei entsprechender Senkung der klärenden Funktion von R- und S-Verapamil.
• Ciclosporin: Erhöhung der AUC. _Css , _Cmax ;
• Sirolimus, Tacrolimus und Lovastatin: mögliche Erhöhung ihrer Konzentration.
• Atorvastatin: Mögliche Erhöhung der Konzentration und AUC.
• Simvastatin und Almotriptan: Erhöhung der AUC. _Cmax ;
• Sulfinpirazon: Erhöhung der klärenden Wirkung von Verapamil bei gleichzeitiger Verringerung seiner Bioverfügbarkeit.
• Hartes Diuretikum: Verringerung der AUC der R- und S-Enantiomere des Verapamils bei entsprechender Senkung. _Cmax ;
• Grapefruitsaft: Erhöhung der AUC der R- und S-Enantiomere des Verapamils (die renale Elimination bleibt unverändert). _Cmax R- und S-Enantiomere des Verapamils (die renale Klärung ändert sich nicht); _T1/2 nicht);
• Additive blutdrucksenkende Wirkung von Terazosin und Prazosin.
• Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung durch Diuretika, Antihypertensiva und Vasodilatatoren.
• Ritonavir sowie andere antivirale Medikamente zur Behandlung einer HIV-Infektion können den Metabolismus von Verapamil hemmen. Dies führt zu einer Erhöhung seiner Plasmakonzentration bei gleichzeitiger Anwendung der Isoptin-Dosis.
• Chinidin: Eine Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung ist möglich; bei Patienten mit hypertrophischer obstruktiver Kardiomyopathie kann sich ein Lungenödem entwickeln.
• Carbamazepin: Eine Erhöhung der Plasmakonzentration sowie das Auftreten typischer Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Diplopie, Schwindel oder Ataxie) sind möglich.
• Lithium: Eine Verstärkung der neurotoxischen Wirkung ist möglich.
• Rifampicin und Sulfinpyrazol: Die blutdrucksenkende Wirkung von Verapamil kann vermindert werden.
• Muskelrelaxanzien: Eine Verstärkung ihrer Wirkung ist möglich.
• Acetylsäure: Eine Zunahme der Blutungsneigung kann auftreten.
• Colchicin: Eine signifikante Erhöhung der Plasmaspiegel ist möglich.
• Ethanol (Alkohol): Erhöhung des Spiegelstandes im Blutplasma.
• Beta-Blocker und antiarrhythmische Mittel: gegenseitige Verstärkung der kardiovaskulären Effekte (deutliche Senkung der Herzfrequenz, ausgeprägte AV-Blockade, Verstärkung der arteriellen Hypotonie sowie Entwicklung von Symptomen einer Herzminderleistung).

Bei Patientinnen, die Verapamil einnehmen, muss bei der Behandlung mit lipidsenkenden Mitteln – Hemmstoffen der HMG-CoA-Reduktase (Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin) – mit möglichst niedrigen Dosen begonnen werden, die bei Fortsetzung der Therapie schrittweise erhöht werden. Wenn Verapamil bei Patientinnen verwendet wird, die bereits Statine einnehmen, muss die Möglichkeit einer Dosisreduktion der Statine und einer erneuten Dosistitration unter Berücksichtigung der Cholesterinkonzentration im Blutserum geprüft werden. Fluvastatin, Rosuvastatin und Pravastatin werden unter dem Einfluss des Isoenzym CYP3A4 nicht metabolisiert; daher ist ihre Wechselwirkung mit Verapamil am wenigsten wahrscheinlich.

Lagerung und Lagerbedingungen

An einem für Kinder unzugänglichen Ort bei einer Temperatur von 15–25 °C lagern: Tabletten bei 15–25 °C, Lösung zur intravenösen Gabe bis zu 25 °C.

Haltbarkeit: 5 Jahre