Adwagraf

Adwagraf – hochaktives immunsuppressives Arzneimittel; der Hemmstoff Kalzineurin.

Darreichungsform und Zusammensetzung

Die Darreichungsform des Präparats: Schellackharte Kapseln mit verlängerter Wirkdauer (weiße Pulver in Blisterpackungen aus PVC/Aluminiumfolie zu je 10 Stücken, in verlöteten Aluminiumblisterkartons nach 5 Blistern, 1 Karton im Pappschachtelkarton).

• 0,5 Milligramm: Umfang Nr. 5, blassgelber Deckel mit roter Aufschrift «0,5 mg», orangefarbener Körper mit der Nummer «647» und dem Unternehmenslogo;
• 1 Milligramm: Umfang Nr. 4, weißer Deckel mit roter Aufschrift «1 mg», orangefarbener Körper mit der Nummer «677» und dem Unternehmenslogo;
• 3 Milligramme: Umfang Nr. 1, orange Deckel mit roter Aufschrift «3 mg», orangefarbener Körper mit der Nummer «637» und dem Unternehmenslogo;
• 5 Milligramme: der Umfang Nr. 0, der graurote Deckel mit der roten Aufschrift «5 mg», den orangen Körper mit der Zahl «687» und dem Unternehmenslogo.

Eine Kapsel des verlängerten Wirkstoffs enthält:

• Der wirksame Bestandteil: Tacrolimus (in Form von Tacrolimus-Monohydrat) – 0,5 mg, 1 mg, 3 mg oder 5 mg;
• Hilfsstoffe: Glycerolmonostearat, Laktose-Monohydrat, Ethylcellulose sowie Magnesiumstearat;
• Kapselhülle: Eisenoxidgelb und Eisenoxidrot (JE 172), Gelatine, Titandioxid (E 171) sowie Natriumlaurylsulfat;
• Tinten für die Aufschrift auf der Kapsel (Opacode S-1-15083): pharmazeutische Glasur zu 45 % (Lösung von Schellack in Ethanol), Hyprobe, Simethicon sowie Sojalecithin und rotes Eisenoxid.

Anwendungshinweise

Adwagraf ist für die Anwendung bei erwachsenen Patienten zur Prophylaxe der Abstoßung des Nieren- oder Leberallotransplantats sowie zur Behandlung einer gegen Standardimmunsuppressionsregime resistenten Abstoßung indiziert.

Kontraindikationen

• Unverträglichkeit gegenüber Laktose, Laktaseinsuffizienz sowie Glukosegalaktosemalabsorption;
• Das Kindes- und Jugendalter bis zum vollendeten 18. Lebensjahr (die Anwendung im klinischen Versuch ist hier eingeschränkt).
• Eine erhöhte individuelle Empfindlichkeit gegenüber Tacrolimus, anderen Makroliden sowie den Hilfskomponenten des Präparats.

Da die Sicherheit der Anwendung von Tacrolimus in der Schwangerschaft nicht hinreichend geklärt ist, wird die Therapie mit dem Präparat nur bei Fehlen sicherer alternativer Behandlungsmethoden und nur im Falle eines deutlichen Nutzen-Risiko-Vergleichs zugunsten der Mutter gegenüber dem potenziellen Risiko für den Fötus in dieser Phase zugelassen.

Laut Fallberichten dringt Tacrolimus in die Muttermilch über; daher ist es während der Therapie mit Adwagraf erforderlich, das Stillen zu unterbrechen.

Bei schwerer Verschlechterung des Zustands kann eine Reduktion der Dosis des Präparats notwendig sein.

Bei Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung von Tacrolimus erforderlich; jedoch wird aufgrund seines nephrotoxischen Potenzials empfohlen, die Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen – einschließlich Serumkreatinin-Konzentration, Kreatinin-Clearance (Klk) und der Urinmenge.

Anwendungsart und Dosierung

Kapseln von Adwagraf mit verlängerter Wirkdauer müssen unmittelbar nach dem Öffnen des Blisterpacks vollständig eingenommen werden (vorzugsweise mit Wasser). Die Tagesdosis sollte einmal täglich nüchtern zum Frühstück eingenommen werden – entweder eine Stunde vor der Mahlzeit oder 2 bis 3 Stunden danach, um eine maximale Absorption von Tacrolimus zu gewährleisten. Eine übersehene Dosis sollte so schnell wie möglich am selben Tag eingenommen werden; eine Verdopplung der Dosis am folgenden Morgen ist jedoch nicht ratsam.

Die Patientinnen müssen darüber aufgeklärt werden, dass die Packung einen Beutel mit Silikagel enthält, der zur Feuchtigkeitsabsorption dient und für den Verbrauch nicht bestimmt ist.

Die Anwendungsdauer von Adwagraf ist nicht beschränkt, da eine kontinuierliche Immunsuppression zur Prophylaxe einer Transplantatabstoßung erforderlich ist.

Das empfohlene Dosierungsregime beträgt einmal täglich am Morgen.

• Prophylaxe der Nierentransplantatabstoßung: Anfangstagesdosis 0,2–0,3 mg/kg; die Einnahme des Präparates sollte innerhalb von 24 Stunden nach der Transplantation erfolgen.
• Prophylaxe der Abstoßung des transplantierten Lebertransplantats: Anfangstagesdosis 0,1–0,2 mg/kg; die Einnahme des Präparates sollte innerhalb von 12 bis 18 Stunden nach der Transplantation erfolgen.
• Nierentransplantation oder Lebertransplantation: Der Wechsel auf Adwagraf von anderen Immunsuppressiva erfolgt mit den Dosen, die zur Prophylaxe der Abstoßung des Nierentransplantats bzw. des Lebertransplantats empfohlen sind;
• Herztransplantation: Der Übergang auf Adwagraf von anderen Immunsuppressiva erfolgt mit einer Anfangsdosis von 0,15 mg/kg;
• Transplantation anderer Organe: Es liegen klinische Studien zur Anwendung von Adwagraf in der Therapie nach Umstellung bei Pankreas-, Lungen- oder Darmtransplantationen vor. Bei Tacrolimus werden nach Lungentransplantation eine orale Anfangsdosis von 0,1 bis 0,15 mg/kg, nach Pankreatransplantation 0,2 mg/kg und nach Darmtransplantation 0,3 mg/kg verwendet.

Zur Vermeidung der Abstoßung des Transplantats werden die Erhöhung der Tacrolimus-Dosis, kurze Kurse einer Immunsuppression mit Mono- oder Polyclonalen Antikörpern sowie eine Verstärkung der Therapie mit Glukokortikoiden empfohlen. Bei Auftreten von Toxizitätssymptomen durch Tacrolimus (unerwünschte Nebenwirkungen) kann eine Dosisreduktion von Adwagraf erforderlich sein.

Im Verlauf der Zeit wird nach Leber- oder Nierentransplantation die Dosierung des Präparats üblicherweise reduziert; ein Übergang auf eine Monotherapie mit Absetzen begleitender Immunsuppressiva ist ebenfalls möglich; bei Verbesserung des Patientenzustands kann sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus ändern, was eine zusätzliche Dosisanpassung erfordert;

Bei der Dosierungsauswahl sind die klinische Einschätzung der individuellen Verträglichkeit und das Risiko einer Abstoßung sowie die Ergebnisse des Blutkonzentrations-Monitorings für Tacrolimus zu berücksichtigen; meist ist laut klinischer Studien die Therapie erfolgreich, wenn die Konzentration ≥ 20 ng/ml beträgt;

Therapeutische Zielkonzentrationen von Tacrolimus im Blut während der Einleitungsphase:

• bei Nieren- oder Herztransplantation: 10–20 ng/ml;
• Zielkonzentrationen von Tacrolimus im Blut bei Lebertransplantation: 5–20 ng/ml;
• bei Leber-, Nieren- oder Herztransplantation unter unterstützender Immunsuppressionstherapie: 5–15 ng/ml.

Dosisanpassung zur Erzielung gleicher minimaler Tacrolimus-Konzentrationen bei den verschiedenen Patientengruppen:

• Ethnische Zugehörigkeit: Dunkelhäutige Patienten benötigen höhere Dosen als Patienten europäischer Abstammung.
• Geschlecht: Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass geschlechtspezifische Dosierungen erforderlich sind.
• Fortgeschrittenes Alter: Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass altersspezifische Dosierungen notwendig sind.

Es ist eine sorgfältige Überwachung der Adwagraf-Therapie durch qualifiziertes medizinisches Personal sowie das Vorhandensein der notwendigen Ausstattung erforderlich. Das Präparat darf ausschließlich von einem Arzt verschrieben werden, der Erfahrung in der Durchführung einer Immunsuppression bei Patienten mit transplantierten Organen besitzt.

Im Falle klinischer Zeichen eines Abstoßungsprozesses sollte die Frage nach der Notwendigkeit einer Dosisanpassung der Immunsuppression geprüft werden.

Nebenwirkungen

Die Charakterisierung des unerwünschten Wirkungsprofils von Immundepressiva wird durch die Besonderheiten der Grunderkrankung sowie das große Spektrum der nach dem Umsteigen eingesetzten medikamentösen Präparate erschwert.

Bei der Anwendung von Adwagraf in therapeutischen Dosen traten folgende unerwünschte Wirkungen auf. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000). Bei unbestimmter Häufigkeit liegen nicht genügend Daten zur Bestimmung vor.

Im Rahmen der Anwendung von Adwagraf traten folgende Nebenwirkungen auf: Niereninsuffizienz, Tremor, Hyperglykämie, Diabetes mellitus, Infektionen, Hypertonie, Hyperkaliämie und Schlaflosigkeit.

• Infektionen und Invasionen: Das Risiko für lokale und generalisierte infektiöse Erkrankungen (bakteriell, protozoär, viral oder pilzartig) ist erhöht; eine Verschlimmerung des Verlaufs bereits diagnostizierter Infektionen ist möglich. Beobachtet wurden Fälle einer Nephropathie im Zusammenhang mit dem West-Nil-Virus sowie einer fortschreitenden multifokalen Leukoenzephalopathie im Zusammenhang mit dem JC-Virus.
• Tumore (nicht spezifiziert, gutartig und bösartig), einschließlich Zysten und Polypen: Das Risiko für maligne Neubildungen ist erhöht. Beobachtet wurden sowohl das Auftreten maligner als auch benigner Tumoren, darunter lymphoproliferative Erkrankungen im Zusammenhang mit dem Epstein-Barr-Virus sowie Hautkrebs.
• Blut- und Lymphsystem: Häufig treten Thrombozytopenie, Anämie, Feltysyndrom sowie Leukozytose auf; Abweichungen der Erythrozytenparameter von der Norm sind ebenfalls verbreitet. Selten kommen Neutropenie, Pancytopenie oder eine Koagulopathie vor, ebenso wie Abweichungen im Gerinnungsprofil. Zu den seltenen Befunden zählen Hypoprothrombinämie und thrombozytopenische Purpura. Von unbestimmter Häufigkeit sind Agranulozytose, partielle Erythrozytenaplasie sowie hämolytische Anämie.
• Immunsystem: Es können anaphylaktische und allergische Reaktionen auftreten.
• Endokrines System: Selten treten Hirsutismus auf.
• Stoffwechsel und Ernährung: Sehr häufig sind Hyperglykämie, Diabetes mellitus sowie Elektrolytstörungen wie Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie. Häufig kommen metabolische Azidose, Appetitverlust (Anorexie), Flüssigkeitsüberlastung (Hypervolämie), Harnsäurevermehrung (Hyperurikämie) sowie Fettstoffwechselstörungen wie Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie vor. Selten sind Hyperphosphatämie, Hypoglykämie und Hypoproteinämie.
• Psychische Störungen: Sehr häufig sind Insomnie. Häufig treten Depressionen, Angstzustände, Bewusstseinsverwirrung und Desorientierung, Halluzinationen, Affektstörungen, depressive Verstimmung sowie nächtliche Albträume auf. Selten kommen psychotische Störungen vor.
• Das Nervensystem: Sehr häufig sind Tremor und Kopfschmerzen. Häufig treten Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Schwindel, periphere Neuropathien, Dysästhesien und Paresthesien sowie Sprach- und Sprechstörungen auf. Selten kommen Verwirrtheit des Zentralnervensystems vor. Sehr selten sind Hirnblutungen, Störungen der Gehirnblutzirkulation, Enzephalopathie, Artikulations- und Sprechstörungen, Amnesie, Lähmungen und Parese sowie Krämpfe.
• Das Sehorgan: Häufig treten Photophobie, Sehverschlechterung und Sehschwäche auf. Selten kommt es zur Katarakt-Entwicklung. Sehr selten führen Komplikationen zum vollständigen Sehverlust.
• Das Hörorgan und vestibuläre Störungen: Häufig manifestieren sich Klingeln und Geräusche in den Ohren (Tinnitus). Selten tritt eine Hörminderung ein. Sehr selten entwickeln sich neurosensorische Taubheit oder andere Hörstörungen.
• Das Herz: Häufig treten Tachykardie und koronare Durchblutungsstörungen auf. Selten kommen Palpitationen, Kammarrhythmien (bis zum Herzkammerstillstand), Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie sowie supraventrikuläre Arrhythmien vor. Auch pathologische Veränderungen im Elektrokardiogramm (EKG), Kammerhypertrophie und Puls- oder Herzfrequenzstörungen sind selten. Selten tritt ein Perikarderguss auf.
• Das Kreislaufsystem: Sehr häufig ist eine arterielle Hypertonie zu beobachten. Häufig vorkommen vaskuläre Hypotonie, ischämische und thromboembolische Komplikationen sowie periphere Durchblutungsstörungen und Blutungen. Selten entwickeln sich tiefe Venenthrombosen der Extremitäten, Infarkte oder ein Schock.
• Das Atmungssystem sowie Brustkorb- und Zwerchfellorgane: Häufig treten Atemnot, Husten, parenchymatöse Lungenläsionen, pleurale Ergüsse, Nasenobstruktion, Rhinitis und Pharyngitis auf. Selten kommen Asthma, Atemwegsverschlüsse sowie respiratorische Insuffizienz vor.
• Der Gastrointestinaltrakt: Sehr häufig sind Übelkeit und Diarrhöe. Häufig treten abdominale und Magen-Darm-Schmerzen, Erbrechen, Entzündungen, Blutungen, Geschwüre und Perforationen, Ascites, Mundentzündung sowie Schleimhautulzerationen auf. Zudem können Verstopfung, flüssiger Stuhl, Meteorismus, Dyspepsie, Schweregefühl und Aufgeblähtsein im Bauch beobachtet werden. Selten entwickeln sich akute und chronische Pankreatitis, eine erhöhte Amylase-Aktivität im Blut, Peritonitis, paralytischer Ileus, gastroösophagealer Reflux sowie Störungen der Magenentleerung. Sehr selten kommen Subileus und pankreatogene Pseudozyste vor.
• Nieren und ableitende Harnwege: Sehr häufig sind Funktionsstörungen der Nieren. Häufig treten akute und chronische Niereninsuffizienz, akute tubuläre Nekrose, toxische Nephropathie sowie Infektionen der ableitenden Harnwege auf. Zudem kommen Blasen- und Harnröhrenfunktionsstörungen vor, begleitet von Oligurie. Selten manifestiert sich eine Anurie oder ein hämolytisch-urämisches Syndrom. Sehr selten sind hämorrhagische Zystitis und Nephropathie.
• Hepatobiliäres System: Sehr häufig zeigen sich pathologische Veränderungen der Ergebnisse funktioneller Lebertests. Häufig liegen Cholestase, Gallengangspathologie, Hepatitis sowie Gelbsucht vor. Selten tritt eine Lebervenen-Thrombose oder obliterierende Hepatitis auf. Sehr selten ist die Leberinsuffizienz.
• Haut und subkutanes Gewebe: Häufig treten Ausschläge, Haarausfall, vermehrtes Schwitzen, Juckreiz sowie Akne auf. Selten kommen Photosensibilisierung und Dermatitis vor; sehr selten das Stevens-Johnson-Syndrom.
• Skelett- und Anhangsmuskulatur sowie Bindegewebe: Häufig sind Rückenschmerzen und Gliederschmerzen (Artralgie) sowie Muskelkrämpfe. Selten treten Gelenkverwirrungen auf.
• Geschlechtsorgane und Milchdrüse: Selten treten Blutungen sowie Dysmenorrhöe auf.
• Allgemeine Verwirrungen: Häufig fieberhafte Zustände, Asthenie, Schmerzen, Störungen der Körpertemperaturregulation, Wassergeschwülste, Gewichtszunahme und eine erhöhte Aktivität der alkalischen Phosphatase im Blut. Sehr selten sind ein grippeähnliches Syndrom, Gewichtsabnahme, eine erhöhte Laktatdehydrogenase-Aktivität im Blut, allgemeines Unwohlsein, Besorgnisgefühl, Druckgefühl vor der Brust sowie Polyorganinsuffizienz und Störungen der Umgebungstemperaturregulation. Sehr selten ist ein erhöhter Lipidspiegel.
• Traumata, Komplikationen durch Manipulationen oder Intoxikation: häufig – primäre Transplantatfehlfunktion.

Viele unerwünschte Reaktionen sind reversibel und/oder nehmen bei Dosisreduktion von Tacrolimus ab.

Es wurden Fehler bei der Bestimmung und Freisetzung von Tacrolimus beobachtet, darunter zufällige, unbegründete oder unkontrollierte Wechsel der Darreichungsform sowie die damit verbundenen Fälle einer Transplantatabstoßung (die Daten zur Einschätzung der Häufigkeit waren unzureichend).

Besondere Hinweise

Eine Übertragung von einem Tacrolimus-Präparat auf ein anderes ohne angemessene Kontrolle (einschließlich vom Wirkstoff mit kurzer Halbwertszeit zu Kapseln mit verlängerter Freisetzung) ist nicht geeignet. Eine solche Maßnahme kann aufgrund klinisch relevanter Unterschiede in der Tacrolimus-Exposition zu Transplantatabstoßung oder einer Zunahme von Nebenwirkungen führen (mit Hypo- oder Hyperimmunsuppression). Die Änderung des Dosierungsregimes oder der Darreichungsform erfolgt ausschließlich unter ärztlicher Kontrolle durch einen Transplantationsmediziner. Nach der Übertragung wird eine sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentration im Blut durchgeführt, und die Dosis des Präparats wird angepasst, um die systemische Exposition der Substanz auf einem adäquaten Niveau zu halten.

Zu Beginn ist nach der Transplantation ein regelmäßiges Monitoring der folgenden Parameter erforderlich: EKG, arterieller Blutdruck, neurologischer Status, Sehvermögen, Elektrolytkonzentration (insbesondere Kalium), Glukosekonzentration nüchtern, Nierenfunktion und Leberwerte, hämatologische Kennzahlen, Koagulogramm sowie das Vorhandensein von Proteinen im Plasma. Bei klinisch signifikanten Veränderungen ist eine Anpassung der Immunsuppression empfohlen.

Bei Diarrhöe ist eine sorgfältige Kontrolle der Tacrolimus-Serumkonzentration erforderlich, da diese durch die beschleunigte Resorption signifikant erhöht sein kann.

Da die Kapseln von Adwagraf® Soja-Lecithin enthalten, muss bei Patienten mit einer Soja- oder Erdnuss-Hypersensibilität das Allergierisiko gegenüber dem therapeutischen Nutzen der Tacrolimus-Gabe abgewogen werden.

Tacrolimus kann insbesondere in Kombination mit Ethanol neurologische und visuelle Störungen hervorrufen; dies ist bei Tätigkeiten, die erhöhte Konzentration und psychomotorische Reaktionsgeschwindigkeit erfordern, zu berücksichtigen.

Arzneimittelinteraktionen

• Präparate oder medikamentöse Gräser, die induzierend oder hemmend auf CYP3A4 wirken, können die Tacrolimus-Konzentration entsprechend herabsetzen. Um eine stabile und adäquate Exposition aufrechtzuerhalten, ist es empfehlenswert, die Konzentration zu kontrollieren und die Dosis anzupassen oder die Einnahme einzustellen; dies umfasst auch die Kontrolle der Nierenfunktion und möglicher Nebenwirkungen.
• Antimykotika (Fluconazol, Ketokonazol, Voriconazol, Itrakonazol), Protease-Inhibitoren (Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir) sowie Makrolid-Antibiotika (Erythromycin) und Protease-Inhibitoren des Hepatitis-Virus (Boceprevir, Telaprevir) können die Tacrolimus-Konzentration erhöhen. Eine gleichzeitige Anwendung kann bei allen Patienten eine Dosisreduktion von Adwagraf® erforderlich machen.
• Klotrimazol, Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol und Omeprazol weisen eine weniger ausgeprägte Arzneimittelinteraktion mit Tacrolimus auf.
• Kortison, Bromocriptin, Dapsone, Ergotamin, Lidocain, Mefenitoin, Gestoden, Mikonasol, Midazolam, Noretisteron, Chinidin sowie Triacetin (Oleandomycin) stellen potenzielle Hemmstoffe des Tacrolimus-Metabolismus dar (basierend auf in-vitro-Forschung).
• Grapefruitsaft kann die Tacrolimus-Konzentration erhöhen.
• Lansoprazol und Ciclosporin können CYP3A4 potenziell hemmen und den Tacrolimus-Spiegel indirekt erhöhen.
• Präparate mit hoher Bindung an Plasmaproteine (z. B. orale Antikoagulanzien, nichtsteroidale Antirheumatika [NSAR], orale Antidiabetika) erfordern die Berücksichtigung möglicher Konkurrenzwirkungen mit Tacrolimus.
• Phenytoin, Rifampicin sowie Johanniskraut können die Tacrolimus-Konzentration bei gleichzeitiger Anwendung wahrscheinlich erheblich senken; dies erfordert eine Dosisanpassung des Adwagrafs.
• Bei Phenobarbital wurden in klinischen Studien signifikante Wechselwirkungen beobachtet.
• Kortikosteroide (verringern sie die unterstützenden Dosen) beeinflussen die Tacrolimus-Konzentration üblicherweise.
• Prednisolon oder Methylprednisolon (bei hohen Dosen) können die Tacrolimus-Konzentration entweder verringern oder erhöhen.
• Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können die Tacrolimus-Konzentration verringern.
• Ciclosporin – verkürzt seine Halbwertszeit; ^{T1/2 zu} Sind nephrotoxische synergistische/additive Effekte (eine gleichzeitige Gabe wird nicht empfohlen; bei der Bestimmung ist Vorsicht geboten, insbesondere für Patienten, die zuvor Ciclosporin eingenommen haben);
• Fenitoin – Tacrolimus erhöht im Blut seine Konzentration;
• Hormonelle Kontrazeptiva müssen aufgrund der Fähigkeit von Tacrolimus, deren Ausscheidung zu verringern, sorgfältig ausgewählt werden.
• Statine: Ihre Pharmakokinetik ändert sich (basierend auf Fallstudien) nicht.
• Phenobarbital und Antipyrin können ihre klärende Wirkung herabsetzen. Die Ergebnisse tierexperimenteller Studien deuten auf eine potenzielle Möglichkeit hin. ^T1/2 Die Ergebnisse tierexperimenteller Studien deuten auf eine potenzielle Möglichkeit hin;
• Prokinetika (Zisaprid, Metoclopramid), Magnesium- und Aluminiumhydroxid sowie Cimetidin können die systemische Exposition gegenüber Tacrolimus erhöhen.
• Aminoglykoside, Vancomycin, Gasehemmstoffe, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, NPWP sowie Acyclovir und Valaciclovir können eine Verstärkung der Nephro- oder Neurotoxizität bewirken.
• Amphotericin B und Ibuprofen können die Nephrotoxizität steigern.
• Kalium oder kaliumsparende Diuretika (Triamteren, Amilorid, Spironolacton) können zur Entwicklung oder Verstärkung einer Hyperkaliämie führen; es ist ratsam, deren Anwendung in hohen Dosen zu vermeiden.
• Impfstoffe, insbesondere lebend abgeschwächte, können die Immunantwort des Organismus auf die Impfung verändern und ihre Effektivität verringern; es ist erforderlich, den Impfschutz zu unterlassen.

Prüflösungsgläser, Spritzen sowie weitere Geräte, die bei der Zubereitung von Suspensionen aus dem in Adwagraf-Kapseln enthaltenen Pulver verwendet werden, dürfen Polyvinylchlorid (PVC) nicht enthalten, da Tacrolimus mit diesem Material unvereinbar ist.

Lagerfristen und Lagerbedingungen;

Im Originalkarton bei einer Temperatur von bis zu 25 °C lagern und vor Kindern schützen.

Die Haltbarkeitsdauer beträgt drei Jahre; nach dem Öffnen des Aluminiumsacks ist das Präparat ein Jahr haltbar.