Aktilise

Aktilise – ein thrombolytisches, rekombinant menschliches Gewebeplasminogenaktivator-Glykoprotein; es aktiviert direkt die Umwandlung von Plasminogen in Plasmin.

Packungsbeilage und Inhalt

Arzneiform: Lyophilisat zur Herstellung von Infusionslösungen; weißes oder blassgelbes Pulver (50 mg Lyophilisat und 50 ml Lösungsmittel pro Glasfläschchen). Im Karton befindet sich ein Fläschchen mit dem Lyophilisat zusammen mit einem Fläschchen Lösungsmittel.

Inhalt einer Flasche Aktilise

• Wirkstoff: Alteplase – 50 mg (entspricht 1 mg/ml in der fertigen Lösung)
• Hilfsstoffe: L-Arginin, Polysorbat 80, Phosphorsäure, Gentamin (übrige Rückstände aus dem Herstellungsprozess)

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke – 50 ml

Anwendungsgebiete

Indikationen zur Anwendung: Aktilise wird im Rahmen der Thrombolyse bei folgenden Erkrankungen oder Zuständen eingesetzt:

• Akuter Myokardinfarkt
• Massive Lungenembolie bei instabiler Hämodynamik
• Akute Phase eines Hirninfarkts

Kontraindikationen

• Schwangerschaft und Stillzeit
• Kinder- und Jugendalter bis zum 18. Lebensjahr
• Überempfindlichkeit gegenüber Wirkstoffbestandteilen

Kontraindikationen bei Patientinnen mit erhöhtem Blutungsrisiko

• Hämorrhagische Diathese
• Ausgedehnte Blutungen, auch im Verlauf der letzten sechs Monate
• Aneurysmen, Neubildungen und andere Pathologien des Zentralnervensystems in der Anamnese, einschließlich chirurgischer Eingriffe an Kopf oder Rückenmark.
• Verdacht auf einen Hirnschlag (Schlaganfall).
• Intrakranielle Subarachnoidealblutung (auch in der Vorgeschichte).
• Schwere, unkontrollierte arterielle Hypertonie.
• Gleichzeitige Therapie mit Warfarin und anderen oralen Antikoagulanzien.
• Schweres Trauma oder umfangreicher chirurgischer Eingriff innerhalb der letzten zehn Tage; einschließlich jedes Traumas, das im Kontext eines sich entwickelnden Herzinfarkts aufgetreten ist.
• Punktion nicht komprimierter Blutgefäße (oder der Drosselvene), die vor kurzem durchgeführt wurde.
• Traumatische oder langdauernde (über 2 Minuten) Herz-Lungen-Wiederbelebung.
• Akutes Schädel-Hirn-Trauma
• Geburt innerhalb der letzten zehn Tage
• Geäußerte Leberpathologien wie Leberzirrhose, schwere Pankreatitis mit Funktionsstörung, aggressive Hepatitis und Portalhypertonie (einschließlich Ösophagusvarizen)
• Akute Pankreatitis
• Perikarditis, bakterielle Endokarditis
• Magengeschwür sowie Zwölffingerdarmgeschwür, die innerhalb der letzten drei Monate diagnostiziert wurden
• Blutungsgefährdete Neubildungen
• Venöse und arterielle Fehlbildungen sowie Aneurysmen

Zusätzliche Kontraindikationen für die Anwendung von Aktilise bei akutem Herzinfarkt und Lungenembolie

• Ein Schlaganfall oder ein Hirninfarkt unbekannter Ätiologie in der Anamnese
• Vorübergehende ischämische Attacken oder ein ischämischer Hirninfarkt innerhalb der letzten sechs Monate (nicht einschließlich des ersten akuten ischämischen Hirninfarkts in den 4,5 Stunden)

Neben den oben genannten Kontraindikationen darf Aktilise bei akutem ischämischem Hirninfarkt nicht für folgende Fälle verwendet werden:

• Eine ausgeprägte Symptomatik eines akuten Hirninfarkts zum Zeitpunkt des Infusionsbeginns oder eine rasche Besserung des Patienten
• Das Fehlen genauer Angaben über den Beginn der Erkrankung, wobei die Zeitspanne zwischen dem Auftreten der ersten Symptome eines akuten Hirninfarkts und dem Infusionsbeginn mehr als 4,5 Stunden beträgt
• Eine schwere klinische Manifestation eines akuten Hirninfarkts, beispielsweise bei einem NIHSS-Score (National Institutes of Health Stroke Scale) über 25 oder bei entsprechenden Befunden in der Computertomographie bzw. Magnetresonanztomographie;
• Ein schweres Schädeltrauma oder ein eingestellter akuter Hirninfarkt im Verlauf der drei vorhergehenden Monate.
• Krampfanfälle zum Zeitpunkt des beginnenden akuten Hirninfarkts
• Das Auftreten eines früheren akuten Hirninfarkts im Rahmen einer Diabetes mellitus
• Die Gabe von Heparin innerhalb der ersten 48 Stunden vor dem Einsetzen der Symptome des akuten Hirninfarkts, insbesondere bei einer verlängerten Aktivierten Teilthromboplastinzeit (APTT) zu diesem Zeitpunkt;
• Eine Thrombozytenzahl unter 100.000 pro µl
• Ein systolischer arterieller Blutdruck von über 185 mm Hg oder ein diastolischer arterieller Blutdruck von über 110 mm Hg, sowie die Notwendigkeit einer intensiven antihypertensiven Therapie (Medikamentengabe) zur Senkung des Blutdrucks unter diese Werte;
• Ein Blutzuckerwert unter 3 mmol/l oder über 20 mmol/l.

Aktilise darf nur mit Vorsicht verabreicht werden, wenn eine Zwischenauswertung des vermuteten Nutzens der Therapie im Verhältnis zum Blutungsrisiko nach einer neuartigen Intervention (Nadelbiopsie oder Punktion großer Gefäße, Herzmassage während der Wiederbelebung) sowie intramuskulären Injektionen erforderlich ist; ferner bei beliebigen Erkrankungen (nicht in der Liste aufgeführten Kontraindikationen), die mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sind; im Falle einer gleichzeitigen peroralen Antikoagulation ist die Anwendung des Präparats nur zulässig, wenn die antikoagulante Aktivität laut laborchemischer Untersuchungen klinisch nicht bedeutsam ist.

Bei akutem Herzinfarkt und akuter Lungenembolie ist bei Patientinnen mit einem systolischen arteriellen Blutdruck über 160 mmHg sowie bei Patienten fortgeschrittenen Alters zusätzliche Vorsicht geboten, da bei ihnen das Risiko eines intrakraniellen Hämatoms erhöht sein kann.

Da die Wahrscheinlichkeit eines positiven klinischen Effekts der vorliegenden Therapie bei Patientinnen fortgeschrittenen Alters trotz der angegebenen negativen Nebenwirkungen als ausreichend hoch gilt, ist eine sorgfältige Abwägung des vermuteten Nutzens gegenüber dem Risiko erforderlich.

Bei akutem ischämischem Schlaganfall wird die Anwendung von Aktilise durch ein erhöhtes Risiko eines intrakraniellen Hämatoms begleitet, da das Präparat vorzugsweise im nekrotischen Gebiet wirkt; infolgedessen ist es notwendig, zusätzlich das Vorhandensein der folgenden Besonderheiten bei den Patienten zu berücksichtigen:

• Pathologien mit hohem Blutungsrisiko
• Unbedeutende, symptomfreie zerebrale Aneurysmen
• Hemmung des Therapiebeginns
• Eine vorangegangene Therapie mit Acetylsalicylsäure oder anderen antiaggregierenden Substanzen/Präparaten erhöht das Risiko eines intrazerebralen Hämatoms, insbesondere bei späteren Zeitfenstern des Therapiebeginns (die Dosis von Alteplase darf nicht mehr als 0,9 mg pro kg Körpergewicht des Patienten betragen).
• Ein höheres Alter über 80 Jahre erhöht das Risiko eines intrazerebralen Hämatoms und verringert den allgemeinen Nutzen der Therapie.

Die Behandlung mit tPA (Alteplase) darf nicht später als 4,5 Stunden nach dem Auftreten der Krankheitssymptome begonnen werden, da dies zu einer Verringerung des positiven Effekts sowie zu einer Erhöhung der Sterblichkeit vor dem Hintergrund einer vorausgegangenen Acetylsalicylsäure-Therapie und des Blutungsrisikos führt.

Anwendungsform und Dosierung

Das Liofilisat ist für die Zubereitung der Infusionslösung durch Auflösung eines Fläschchens (50 mg) des Präparats in einem Fläschchen (50 ml) des Lösungsmittels vorgesehen.

Zur vollständigen Auflösung ist es erforderlich, das Präparat vorsichtig zu lösen und starkes Schütteln zu vermeiden, um die Schaumbildung zu verhindern; der Liquor soll eine transparente farblose bis blassgelbe Struktur ohne Partikel aufweisen.

Für die weitere Verdünnung kann 0,9 %ige Natriumchlorid-Lösung verwendet werden.

Die minimale Konzentration von Alteplase in der Infusionslösung muss 0,2 mg/ml betragen.

Es ist untersagt, die ursprüngliche Lösung für Infusionen durch Zugabe von Kohlenhydratlösungen oder Wasser zur Injektion zu verändern sowie mit anderen Arzneimitteln im Verhältnis w/w zu mischen.

Die Anwendung von Aktilise sollte bereits bei den ersten Krankheitszeichen beginnen.

Empfohlenes Dosierungsschema:

• Bei Herzinfarkt, beginnend innerhalb von 6 Stunden nach Symptombeginn: beschleunigtes Therapieschema – w/w in der Dosis 15 mg, gefolgt von einer Infusion über 30 Minuten mit 50 mg und in den folgenden 60 Minuten mit 35 mg; die Gesamtdosis beträgt maximal 100 mg. Bei Patientinnen bis zu einem Gewicht von 65 kg: w/w – 15 mg, gefolgt von einer Tropfinfusion basierend auf 0,75 mg pro kg Körpergewicht (nicht mehr als 50 mg) über 30 Minuten und in den folgenden 60 Minuten mit einer Dosis von 0,5 mg pro kg (nicht mehr als 35 mg).
• Bei Herzinfarkt, beginnend zwischen der 6. und 12. Stunde ab Symptombeginn: Dreistündiges Dosierungsschema – w/w 10 mg, gefolgt von 50 mg über 60 Minuten, dann jeweils 10 mg in den folgenden 30-Minuten-Intervallen bis zur Erreichung der maximalen Gesamtdosis von 100 mg tropfweise. Bei Patientinnen bis zu einem Gewicht von 65 kg wird die Dosis basierend auf 1,5 mg pro kg Körpergewicht berechnet.
• Lungenembolie: Zunächst wird eine Bolusdosis von 10 mg appliziert, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion der restlichen Dosis über 2 Stunden. Die Gesamtdosis beträgt maximal 100 mg (entspricht bei Patienten bis zu 65 kg Körpergewicht nicht mehr als 1,5 mg pro Kilogramm).
• Akute Phase des ischämischen Hirninfarkts: Die Therapie muss innerhalb der ersten 4,5 Stunden nach Symptombeginn eingeleitet werden. Zunächst wird eine Bolusdosis von 0,9 mg/kg Körpergewicht verabreicht (maximal 90 mg), gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion des restlichen Präparats über 60 Minuten. Je früher die Behandlung erfolgt, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit eines günstigen Therapieergebnisses.

Bei Patientinnen mit Herzinfarkt und ST-Segment-Anstieg wird gemäß internationalen Empfehlungen eine antithrombotische Hilfstherapie durchgeführt.

Nach der Gabe von Aktilise kann die Hilfstherapie bei Lungenembolie in Form einer Heparin-Infusion erfolgen, insbesondere wenn Patientinnen im Falle einer Überschreitung des thrombolytischen Zeitfensters (ATSCH) weniger als zweimal über eine angeborene Nebennierenhyperplasie (WGN) verfügen.

Innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Behandlung eines ischämischen Hirninfarkts ist es notwendig, eine Hilfstherapie mit Acetylsalicylsäure oder einer Heparin-Infusion zu vermeiden.

Nebenwirkungen

Der häufigste Nebeneffekt der Anwendung von Acetylsalicylsäure bei Herzinfarkt, Lungenembolie oder in der akuten Phase eines ischämischen Hirninfarkts ist eine Blutung mit Abfall des Hämoglobins. Sie kann in beliebigen Körperhöhlen oder -abschnitten auftreten und die Situation einschließlich eines tödlichen Ausgangs verschärfen.

Blutungen können äußere (aus der Nase, an Punktierverschlussstellen, bei Gefäßverletzungen) sowie innere (in beliebigen Körperhöhlen oder -abschnitten) sein.

Zu den neurologischen Symptomen einer intrakraniellen Blutung zählen Schläfrigkeit, Aphasie, Hemiparese sowie Krampfanfälle.

Darüber hinaus kann die Anwendung dieses Präparats bei Herzinfarkt, Lungenembolie oder in der akuten Phase eines ischämischen Hirninfarkts eine Ursache für folgende unerwünschte Ereignisse sein:

• Das Immunsystem: anaphylaktische Reaktionen; möglich sind eine Senkung des arteriellen Blutdrucks, Bronchospasmus, Nesselsucht, angioneurotisches Ödem, Urtikaria sowie andere Reaktionen der Hypersensibilität und Schockzustände;
• Das kardiovaskuläre System: Blutungen (in Form von Hämatomen), Perikardblutungen, Embolien sowie Blutungen in parenchymatöse Organe (z. B. intrahepatische Blutung, Lungenblutung);
• Das Nervensystem: intrakranielle Blutungen (zerebrale Hämatome, Hirnblutungen), apoplektische Zustände sowie hämorrhagische Transformationen von Schlaganfällen; Subarachnoidalblutungen;
• Das Sehorgan: Retinalblutungen;
• Das Verdauungssystem: Übelkeit, Erbrechen, Zahnfleischbluten, blutiges Erbrechen, Blutungen aus der Mundhöhle, Magenblutungen (durch Geschwüre), Gastrorrhagien, Rektalblutungen sowie subarachnoidale Hämatome;
• Das Atmungssystem: Hämoptoe, Blutungen aus dem Pharynx oder der Nase;
• Das Ausscheidungssystem: Blutungen der ableitenden Wege, Hämaturie;
• Dermatologische Reaktionen: Ekchymosen;
• Lokale Reaktionen: Blutungen an Injektionsstellen, Hämatome sowie Blutungen an Punktionsstellen;
• Sonstige Symptome: Erhöhung der Körpertemperatur, Senkung des arteriellen Blutdrucks, Fettembolie sowie die Notwendigkeit von Transfusionen.

Bei der Behandlung des Herzinfarkts können sich zusätzliche unerwünschte Wirkungen im kardiovaskulären System entwickeln: Reperfusionarrhythmien wie Tachykardie, Extrasystolie, Arrhythmie, Flimmerarrhythmie, Bradykardie sowie atrioventrikuläre Blockaden (AV) von der I. Stufe bis zum vollständigen Block, Kammerarrhythmien, Kammertachykardie, Kammerflimmern, Herzstillstand und Tod.

Besondere Hinweise

Die Anwendung von Aktilise darf ausschließlich unter stationären Bedingungen, bei Vorhandensein einer Standardreanimationsausrüstung und entsprechender medikamentöser Mittel unter ärztlicher Kontrolle erfolgen. Dies setzt voraus, dass die Erfahrung in der Durchführung der Thrombolysetherapie vorhanden ist.

Die Infusion muss regelmäßiger Kontrollen der Verträglichkeit der Behandlung unterzogen werden, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym-Hemmern (ACE-Hemmer). Im Falle einer anaphylaktoiden Reaktion ist die Gabe des Präparats sofort einzustellen.

Da Blutungen eine häufige Komplikation der Therapie darstellen, müssen die Verabreichung intravenöser Injektionen, das Einlegen von Kathetern sowie unnötige Manipulationen während der Behandlung sorgfältig vermieden und die Zonen potenzieller Blutungen genau überwacht werden.

Die gleichzeitige Gabe von Heparin kann zum Auftreten von Blutungen beitragen. Im Falle einer Blutung im Verlauf der Heparintherapie ist es erforderlich, dem Patienten innerhalb der nächsten 4 Stunden Protamin zu verabreichen.

Bei zerebralen sowie anderen schweren Blutungen muss die Fibrinolysetherapie und die Gabe von Heparin unterbrochen werden. Ist nach konservativen Maßnahmen zur Stilllegung der Blutung kein klinischer Effekt eingetreten, ist eine Therapie mit Blutbestandteilen (Krioprezipitat, fraktioniertes Plasma und Thrombozyten) indiziert.

Die Diagnose einer Lungenembolie erfordert die objektive Bestätigung durch eine Lungendarstellung mittels Angiographie oder Computertomographie.

Klinische Studien belegen, dass die Anwendung von Aktilise bei akutem Herzinfarkt das Sterblichkeitsrisiko in den ersten 30 Krankheitstagen senkt.

Bei der Behandlung des akuten Herzinfarkts erhöht sich das Blutungsrisiko durch begleitende Therapien mit Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten sowie die Nutzung thrombolytischer Mittel bei Patienten mit einer Thrombose der linken Herzkammern. Arrhythmien, die im Rahmen der Reperfusion auftreten, können koronar-thrombolysiert werden.

Die Behandlung eines ischämischen Hirnschlags in der Akutphase sollte erst nach Ausschluss einer intrakraniellen Blutung mittels Computertomographie oder Magnetresonanztomographie des Gehirns eingeleitet werden.

Bei einem akuten ischämischen Schlaganfall ist die klinische Wirksamkeit der Therapie bei Patientinnen mit begleitender unkontrollierter Diabetes mellitus im Vergleich zu nichtdiabetischen Patientinnen geringer.

Die Gabe von Aktilise bei leichtem Schweregrad eines Schlaganfalls wird nicht empfohlen, da das potenzielle Risiko des Präparats den erwarteten Nutzen übersteigt.

Aufgrund des hohen Risikos einer intrakraniellen Blutung und eines letalen Ausgangs ist die Anwendung von Alteplase bei schwerer Form eines Schlaganfalls nicht indiziert.

Eine Reblutung in ischämischen Hirnarealen kann zu einem Ödem im Infarktgebiet führen; daher sollte die Gabe von Antithrombotika innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Applikation von Alteplase vermieden werden.

Arzneimittelinteraktionen

Medikamente, die die Thrombozytenfunktion verändern oder den Blutfluss beeinflussen, können das Risiko einer Blutung erhöhen.

Das Risiko anaphylaktoider Reaktionen wird bei gleichzeitiger Gabe von Alteplase und ACE-Hemmern erhöht.

Lagerungsbedingungen und Haltbarkeit

An einem lichtgeschützten Ort bei einer Temperatur von bis zu 25 °C lagern und vor Kindern schützen.

Die Haltbarkeitsdauer beträgt drei Jahre.

Im Kühlschrank (bei einer Temperatur von 2–8 °C) kann die fertige Infusionslösung bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden; bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) nicht länger als 8 Stunden.