Rozefin

Rozefin – ein bakterizides Präparat zur parenteralen Anwendung aus der Gruppe der Cephalosporine III. Generation mit einem breiten Wirkspektrum gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen.

Darreichungsform und Zusammensetzung

Pulver zur Lösung für Injektionszwecke – von weiß bis gelblich-orange; hergestellt aus:

• Intramuskuläre Lösung zur Anwendung: Nach Auflösung von 0,25 g, 0,5 g oder 1 g des Pulvers in einem Glasflakon der Klasse 1 JEF mit hydrolysebeständigem Gummistopfen, ummantelt mit einer Aluminiumhaube und verschlossen mit einem Kunststoffdeckel; im Satz enthalten eine dicht verlötete Ampulle mit 1 %iger Lidocainlösung: 2 ml – für Rozefin 0,25 g und 0,5 g bzw. 3,5 ml für Rozefin 1 g; die Lösungsmittelampulle weist einen blauen Punkt auf, an der Spitze sind zwei grüne und blaue Ringe aufgetragen; im Papierkarton 1 Satz.
• Intravenöse Lösung zur Anwendung: Nach Auflösung von 0,25 g, 0,5 g oder 1 g des Pulvers in einem Glasflakon der Klasse 1 JEF mit hydrolysebeständigem Gummistopfen, ummantelt mit einer Aluminiumhaube und verschlossen mit einem Kunststoffdeckel; im Satz enthalten eine dicht verlötete Ampulle mit Wasser für Injektionszwecke: 5 ml – für Rozefin 0,25 g und 0,5 g bzw. 10 ml für Rozefin 1 g; die Lösungsmittelampulle weist einen blauen Punkt auf; im Papierkarton 1 Satz.
• Infusionslösung: Nach Auflösung von 2 g des Pulvers in einem Glasflakon der Klasse I mit hydrolysebeständigem Gummistopfen, ummantelt mit einer Aluminiumhaube und verschlossen mit einem Kunststoffdeckel; im Papierkarton 1 Flakon.
• Die Lösungen für w/w- und w/v-Zubereitung: Nach Auflösung von 1 g des Pulvers in den Glasflaschen der Klasse I (mit Butylkautschukstopfen, Aluminiumhaube und verschlossenem Plastikdeckel); im Papierkarton 1 Flasche; im Pappkarton 143 Flaschen (für Krankenhäuser).

In einem Satz für die Vorbereitung der Lösung für w/m sind folgende Angaben enthalten:

• Die geltende Substanz (1 Flasche mit dem Pulver): Zeftriakson – 0,25 g, 0,5 g oder 1 g (in Form des Natriumsalzes von Zeftriakson: 0,2983 g, 0,5965 g oder 1,193);
• Lösungsmittel: Lidocain-Lösung 1 %.

Für die Zubereitung der Lösung in Abhängigkeit vom Gewicht (w/w) sind folgende Angaben enthalten:

• Die geltende Substanz (1 Flasche mit dem Pulver): Zeftriakson – 0,25 g, 0,5 g oder 1 g (in Form des Natriumsalzes von Zeftriakson: 0,2983 g, 0,5965 g oder 1,193);
• Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

In einer Flasche mit dem Pulver zur Lösungszubereitung ist die jeweilige Substanz enthalten: Zeftriakson – 2 g (in Form des Natriumsalzes von Zeftriakson: 2,386).

In einer Flasche mit dem Pulver zur Lösungszubereitung sind folgende Angaben enthalten: Zeftriakson – 1 g (in Form des Natriumsalzes von Zeftriakson: 1,193).

Die Anwendungsangaben

Rozefin wird zur Therapie der folgenden infektiösen Erkrankungen eingesetzt, die durch Erreger verursacht werden, die empfindlich gegenüber Zeftriakson sind:

• Klebsiellen-Borrelien-Infektion (Lyme-Krankheit) im Stadium der disseminierten Infektion;
• Infektionen des Gastrointestinaltraktes und der Gallenwege, Peritonitis sowie andere Infektionen der Organe der Bauchhöhle;
• Infektionen der Haut, der Gelenke, der Knochen, des Bindegewebes sowie Renum-Infektionen;
• Infektionskrankheiten bei immungeschwächten Patienten;
• Infektionen der ableitenden Harnwege sowie der Nieren;
• Lungenentzündung, Infektionen der oberen Atemwege sowie weitere Atemwegsinfekte;
• Geschlechtsorganinfektionen, einschließlich Gonorrhoe;
• Meningitis
• Sepsis

Das Antibiotikum findet auch in der perioperativen Prophylaxe bei Infektionen Anwendung.

Kontraindikationen

Das Präparat ist bei Hypersensibilität gegenüber Cephalosporinen, Ceftriaxon sowie jeder Komponente der Lösung kontraindiziert.

Rozefin darf nicht bei Vorhandensein schwerer hypersensibler Reaktionen (z. B. anaphylaktischer) auf andere 5-Fluorochinolone wie Penicilline, Carbapeneme und Monobaktame verwendet werden.

Das Präparat sollte mit Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei Frauen in der Stillzeit, bei Neugeborenen mit Hyperbilirubinämie (besonders bei Frühgeborenen) sowie bei Patienten mit Penicillin-Hypersensibilität.

Anwendungsart und Dosierung

Die Lösung wird intramuskulär oder intravenös verabreicht.

Das empfohlene Dosierungsregime für Erwachsene sowie Kinder ab 12 Jahren bzw. mit einem Gewicht von mehr als 50 kg beträgt 1 bis 2 g einmal täglich im Abstand von 24 Stunden. Bei schweren Infektionen oder Infektionen, die durch gegen Ceftriaxon empfindliche Erreger verursacht werden, kann die Tagesdosis auf bis zu 4 g erhöht werden; die Therapiedauer richtet sich nach dem klinischen Verlauf. Die Behandlung sollte jedoch mindestens zwei bis drei Tage nach Bestätigung der Erregereradikation und Normalisierung der Temperatur fortgesetzt werden.

Der Standardverlauf der Therapie umfasst vier bis vierzehn Tage; bei komplizierten Infektionen kann eine längere Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes erforderlich sein.

Bei Infektionen durch Streptokokken (Streptococcus pyogenes) sollte die Therapiedauer mindestens zehn Tage betragen.

Allgemeine Regeln für die Anwendung der Lösungen: Das Präparat wird unmittelbar nach der Zubereitung injiziert. Die chemische und physikalische Stabilität der zubereiteten Lösungen bleibt bei Raumtemperatur innerhalb von sechs Stunden sowie bei Kühlschranktemperaturen (2–8 °C) innerhalb von 24 Stunden erhalten. Die Farbe der Lösungen kann je nach Lagerdauer und Konzentration von bernsteinfarben bis blassgelb variieren; diese Farbveränderung beeinflusst jedoch weder die Verträglichkeit noch die Wirksamkeit des Präparats.

Verfahren zur Zubereitung und Anwendung der Lösung Rozefin:

• Intramuskuläre Injektion: 0,25 g oder 0,5 g Rozefin werden in 2 ml bzw. 1 g in 3,5 ml einer 1 %igen Lidocainlösung gelöst; die zubereitete Lösung wird tief in einen ausreichend großen Muskel injiziert; es ist empfehlenswert, nicht mehr als 1 g in denselben Muskel zu verabreichen; eine intravenöse Verabreichung der lidocainhaltigen Lösung ist verboten.
• Intravenöse Injektion: 0,25 g oder 0,5 g Rozefin werden in 5 ml bzw. 1 g in 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke gelöst; die Lösung wird langsam, vorzugsweise über große Venen, innerhalb von 5 Minuten injiziert.
• Intravenöse Infusion: 2 g Rozefin werden in 40 ml einer der folgenden Infusionslösungen gelöst, die keine Calciumionen enthalten: Wasser für Injektionszwecke, 0,45 %ige Natriumchloridlösung mit 2,5 %iger Dextrose-Lösung, 0,9 %ige Natriumchloridlösung, 6–10 %ige Hydroxyethylstärke-Lösung, 5 % oder 10 %ige Dextrose-Lösung sowie 6 %ige Dextrans-Lösung mit 5 %iger Dextrose-Lösung. Rozefin darf nicht in Lösungen gemischt werden, die andere antimikrobielle Präparate oder andere Lösungsmittel enthalten (mit Ausnahme der oben genannten), da dies aufgrund möglicher Inkompatibilität zu Problemen führen kann. Die Infusion sollte mindestens eine halbe Stunde dauern.

Für die Zubereitung der Rozefin-Lösungen zur intravenösen Anwendung und deren Lagerung dürfen keine Lösungsmittel mit Calciumgehalt (z. B. Ringer-Lösung oder Hartmann-Lösung) verwendet werden, da dies aufgrund der Wahrscheinlichkeit von Kalziumsalz-Präzipitationen zu Fällungen führen kann, die auch bei Verwendung eines venösen Zugangs beim Mischen des Präparats Rozefin mit kalziumhaltigen Lösungen auftreten können.

Rozefin darf nicht gleichzeitig mit calciumhaltigen Lösungen für intravenöse Anwendungen verabreicht werden. Dies gilt insbesondere für langwierige Infusionen von calciumhaltigen Präparaten (z. B. bei parenteraler Ernährung), wenn ein Y-Konnektor verwendet wird, da dies aufgrund der Wahrscheinlichkeit von Kalziumsalz-Präzipitationen zu Fällungen führen kann.

Für alle Patientengruppen außer Neugeborenen ist die sequenzielle Verabreichung von Rozefin und kalziumhaltiger Lösung nach sorgfältigem Waschen des Infusionssets zwischen den Applikationen zulässig.

Bei der Dosierung von Rozefin ist es Kindern vom Neugeborenenalter bis zum 12. Lebensjahr empfehlenswert, das folgende Dosierungsregime einzuhalten:

• Von der Geburt bis zu 14 Tagen: 0,02–0,05 g pro kg Körpergewicht, jedoch nicht mehr als 0,05 g/kg.
• Kinder ab dem 12. Lebensjahr: 0,02–0,08 g pro kg Körpergewicht.
• Bis zum 12. Lebensjahr, jedoch bei einem Gewicht von mehr als 50 kg: Anwendung des Erwachsenen-Dosierungsschemas.

Die Anwendung von Zeftriakson ist bei Kindern bis einschließlich der 41. Schwangerschaftswoche kontraindiziert. Rozefin ist für Neugeborene unter 28 Tagen, die parenteral ernährt werden oder langwierige Infusionen erhalten (z. B. bei parenteraler Ernährung), kontraindiziert aufgrund des Risikos der Bildung von Kalziumsalz-Präzipitaten aus Zeftriakson.

Die Dosierung beträgt für Säuglinge und Kinder bis zum 12. Lebensjahr mindestens 0,05 g pro kg Körpergewicht und wird über mindestens eine halbe Stunde tropffüßig verabreicht. Für Neugeborene erfolgt die Infusion innerhalb einer Stunde (zur Minimierung des Risikos einer biliär-induzierten Enzephalopathie).

Die empfohlenen Therapiedauern je nach Erkrankung:

• Bakterielle Meningitis bei Säuglingen und Kindern: Therapiebeginn mit 0,1 g/kg (maximal bis zu 4 g) einmal täglich; nach Identifizierung des Erregers sowie Bestimmung seiner Empfindlichkeit wird die Dosis entsprechend reduziert. Die besten Ergebnisse wurden erzielt bei einer Therapiedauer von 4 Tagen für Meningokokken-Meningitis, 6 Tagen für durch Haemophilus influenzae verursachte Meningitis und 7 Tagen für durch Streptococcus pneumoniae verursachte Meningitis.
• Chlamydien-Infektion (Lyme-Krankheit): 0,05 g/kg Körpergewicht (maximal bis zu 2 g) einmal täglich bei Erwachsenen und Kindern über einen Therapiekurs von 14 Tagen;
• Gonorrhöe (verursacht durch penicillin-sensitive und penicillin-resistente Stämme): Einmalige Gabe von 0,25 g Rozefin bei erwachsenen Patienten sowie bei Kindern ab dem 12. Lebensjahr mit einem Gewicht von mehr als 50 kg.
• Akute Mittelohrentzündung: Einmalige Gabe in folgenden Dosierungen: Kinder – 0,05 g pro Kilogramm Körpergewicht (maximal bis zu 1 g), Erwachsene – 1 bis 2 g; Bei schweren Infektionen oder bei Therapieversagen nach vorhergehender Behandlung kann Rozefin alternativ als Tagesdosis von 1 bis 2 g über drei Tage verabreicht werden;
• Perioperative Prophylaxe: Einmalige Gabe von 1 bis maximal 2 g Zeftriakson (je nach Infektionsrisiko) 30 bis 90 Minuten vor dem chirurgischen Eingriff; Bei Operationen am Dick- und Mastdarm, unabhängig davon, ob sie gleichzeitig oder getrennt durchgeführt werden, wird Rozefin zusammen mit einem 5-Nitroimidazol, beispielsweise Ornidazol, appliziert.

Bei älteren sowie geriatrischen Patienten ist eine Dosisanpassung von Ceftriaxon erforderlich, sofern schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörungen vorliegen.

Nebenwirkungen

In klinischen Studien im Rahmen der Ceftriaxon-Therapie wurden am häufigsten folgende unerwünschte Wirkungen registriert: Felty-Syndrom, Eosinophilie, Thrombozytopenie, Urtikaria sowie eine Erhöhung der Aktivität hepatischer Enzyme; zudem Diarrhö.

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird gemäß den Organ- und Systemsklassen wie folgt eingestuft: > 1/10 – sehr häufig, ≥ 1/100 bis < 1/10 – häufig, ≥ 1/1000 bis < 1/100 – gelegentlich, ≥ 1/10.000 bis < 1/1000 – selten; einschließlich Einzelfälle – sehr selten:

• Infektionen und Invasionen: selten – Pilzinfektionen der Geschlechtsorgane; selten – Pseudomembranöse Kolitis;
• Blut- und Lymphsystem: häufig – Felty-Syndrom, Thrombozytopenie, Eosinophilie; selten – Anämie, Koagulopathie, Granulozytopenie;
• Nervensystem: selten – Schwindel, Kopfschmerzen
• Atemwege, Brustkorb und Mediastinum: selten – Bronchospasmus
• Gastrointestinaltrakt: häufig – ungebildeter Stuhl, Diarrhöe; selten – Übelkeit, Erbrechen
• Hepatobiliäres System: häufig – eine Erhöhung der Aktivität hepatischer Enzyme (Aspartataminotransferase [AST], Alaninaminotransferase [ALT], alkalische Phosphatase)
• Haut und subkutanes Gewebe: häufig – Ausschlag; selten – Juckreiz; selten – Urtikaria
• Nieren und ableitende Wege: selten – Glykosurie, Hämaturie
• Allgemeine Störungen und lokale Reaktionen an der Injektionsstelle: selten – Schmerz an der Einstichstelle, Phlebitis, Fieberanstieg; selten – Schüttelfrost, Ödeme
• Ergebnisse instrumenteller und laboratorischer Untersuchungen: selten – Erhöhung des Serumkreatininspiegels

Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Cephalosporinen in der Nachbeobachtungsphase festgestellt wurden (eine exakte Bestimmung ihrer Häufigkeit ist unter Ausnutzung des Präparats sowie aufgrund der Variabilität nicht immer möglich):

• Gastrointestinaltrakt: Mundsoor, Glossitis, Pankreatitis, Geschmacksstörung
• Blut- und Lymphsystem: Verlängerung der Prothrombinzeit und Thromboplastinzeit, Thrombozytose, Verkürzung der Prothrombinzeit sowie hämolytische Anämie (es wurden vereinzelte Episoden von Agranulozytose registriert; diese traten meist 10 Tage nach Behandlungsbeginn unter Anwendung kumulativer Dosen von 20 g und mehr auf)
• Immunsystem: Hypersensibilitätsreaktionen, anaphylaktischer Schock
• Haut und subkutanes Gewebe: ausgeprägte generalisierte pustulöse Exantheme sowie vereinzelte schwere Nebenwirkungen wie das Stevens-Johnson-Syndrom, exsudatives multiformes Erythem oder Lyell-Syndrom (toxische epidermale Nekrolyse)
• Nervensystem: Krampfanfälle
• Hörorgan und Labyrinthstörungen: Schwindel
• Infektionen und Invasionen: Sekundärinfekte

Besondere Hinweise

Die Anwendung von Rozefin sowie anderer Cephalosporine schließt bei ausführlicher Anamnese die Möglichkeit eines anaphylaktischen Schocks nicht aus. Bei Patientinnen mit Penicillin-Hypersensibilität sind auch allergische Kreuzreaktionen möglich.

Die Anwendung von Cephalosporinen sowie anderer Antibiotika kann ein Grund für die Entwicklung einer Superinfektion sein.

Bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung von Ceftriaxon erforderlich.

Bei Störungen der Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion des Präparats nicht erforderlich, sofern die Leberfunktion normal ist. Bei renaler Insuffizienz mit einem Kreatinin-Clearing (KK) von weniger als 10 ml/Min sollte die Tagesdosis von Rozefin bei Hämodialyse den Grenzwert nicht überschreiten; bei peritonealer Dialyse wird Ceftriaxon nicht herausgeführt, sodass eine zusätzliche Dosis nach Abschluss der Dialyse nicht notwendig ist.

Bei einer Kombination schwerer Nieren- und Leberstörungen ist eine sorgfältige Kontrolle von Effektivität und Sicherheit des Antibiotikums erforderlich.

Es wurden seltene Episoden von Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten unter Rozefin-Therapie beschrieben. Bei diagnostizierter Insuffizienz eines Koagulationsvitamins infolge gestörter Synthese im Organismus oder Ernährungsproblemen ist eine Kontrolle der Prothrombinzeit während der Therapie sowie eine zusätzliche Gabe des Koagulationsvitamins in Höhe von 10 mg pro Woche bis zum Behandlungsbeginn oder währenddessen (im Falle einer Erhöhung der Prothrombinzeit) erforderlich.

Nach Anwendung von Ceftriaxon in den standardmäßig empfohlenen Dosen zeigten sich bei der Gallenblasensonographie Schatten, die als Kalziumsalze des Ceftriaxons interpretiert werden und fälschlicherweise für Konkreta gehalten wurden. Diese gehen vorzugsweise nach Abschluss des Kurses oder bei Unterbrechung der Therapie verloren. Für seltene Fälle ohne klinische Symptomatik wird nur eine konservative Therapie empfohlen; wird die Bildung von Kalziumsalzen des Ceftriaxons von klinischen Symptomen begleitet, so entscheidet der behandelnde Arzt über das Absetzen der Therapie.

In der Therapie von Rozefin wurden seltene Fälle einer Pankreatitis beschrieben, die möglicherweise auf eine Obstruktion der Gallenwege zurückzuführen sind. Bei den meisten dieser Patienten waren jedoch Risikofaktoren für eine Gallenstauung bekannt, etwa durch frühere Therapien bei schweren Erkrankungen oder eine vollständig parenterale Ernährung; dennoch darf nicht ausgeschlossen werden, dass Rozefin präzipitative Faktoren in der Entwicklung einer Pankreatitis darstellt.

Eine langdauernde Therapie mit Cephalosporinen erfordert die regelmäßige Kontrolle des Blutbildes.

Bei einigen Patienten können Befunde wie Proben nach Kumbus (Kombinationstherapie), Tests auf Galaktosämie oder Glukosebestimmungen im Urin auftreten; in der Therapie wird empfohlen, eine eventuelle Glykosurie mittels enzymatischer Methoden zu bestimmen.

Arzneimittelinteraktionen

• Stark wirksame Diuretika (Furosemid): Die gleichzeitige Anwendung von Rozefin in hohen Dosen führte nicht zu Funktionsstörungen der Nieren.
• Aminoglykoside: Es liegen keine Befunde vor, die darauf hindeuten würden, dass Zefalosporine die Nephrotoxizität dieser Substanzen verstärken.
• Ethanol: Die gleichzeitige Anwendung mit Rozefin führt nicht zu einer Disulfiram-ähnlichen Reaktion, da Zeftriakson zur Gruppe der N-Methyltetrazolone gehört und diese Gruppe nicht alle anderen Cephalosporine umfasst; sie kann daher die Alkoholverträglichkeit beeinträchtigen.
• Probenezid: Dieser Wirkstoff hat keinen Einfluss auf den Abbau von Rozefin.
• Mikrobiostatische Antibiotika: Sie verringern den bakteriziden Effekt des Präparates.
• Chloramphenicol: In-vitro-Studien haben einen Antagonismus mit Zeftriakson nachgewiesen.
• Infusionslösungen, die Kalzium enthalten (z. B. Hartmann-Lösung oder Ringer), dürfen nicht mit Rozefin vermischt werden.
• Amikacin, Wankomycin, Fluconazol und Aminoglykoside: Zeftriakson darf aufgrund der Inkompatibilität nicht mit diesen Substanzen/Präparaten gemischt werden.

Lagerungsdauer und Lagerungsbedingungen.

An einem kühlen, dunklen Ort bei Temperaturen von bis zu 25 °C lagern; vor Kindern unzugänglich aufbewahren.

Die Haltbarkeitsdauer beträgt drei Jahre.

Die fertige Lösung kann bei Zimmertemperatur bis zu sechs Stunden bzw. bei Kühlschranktemperaturen (2–8 °C) bis zu 24 Stunden gelagert werden.