Divigel

Divigel – hormonelles Arzneimittel zur äußerlichen Anwendung, identisch mit dem körpereigenen Östradiol.

Darreichungsform und Inhalt

Das Präparat wird als Gel mit einer Konzentration von 0,1 % zur äußerlichen Anwendung geliefert; gleichartig opaleszierende Substanzen (in Einheitsblisterpackungen aus laminiertem Aluminium nach 0,5 oder 1 g des Gels, nach 28 oder 91 Blister in der Pappschachtel).

Der Inhalt pro Tüte Gel:

• Die wirksame Substanz: Gemichidrat von Estradiol (umgerechnet auf reines Estradiol) – 0,5 oder 1 Milligramm;
• Hilfsstoffe: Triethylenglykol, Propylenglykol, Carbomere (Carbopol 974), Ethanol (96 %), gereinigtes Wasser.

Anwendungshinweise

Diwigel wird als Substitut für die hormonelle Therapie (SGT) bei Symptomen eines Östrogenmangels eingesetzt. Das Präparat dient zudem zur Behandlung des klimakterischen Syndroms, das entweder artifiziell (bei chirurgischem Eingriff) oder physiologisch (infolge der Menopause) bedingt ist.

Kontraindikationen

Absolute:

• Bösartige östrogenabhängige Tumoren des Endometriums, der Eierstöcke und der Gebärmutter (verdächtigt oder diagnostiziert);
• Gutartige Neubildungen der Brustdrüsen und Geschlechtsorgane (Uterusmyome sowie Krebserkrankungen des Uteruskörpers und -halses, der Eierstöcke und der Vulva) bei Frauen bis zum Alter von 60 Jahren;
• Krebserkrankung der Brustdrüse (in der Anamnese, verdächtig oder diagnostiziert).
• Ungewöhnliche vaginale Blutungen mit unklarer Ursache sowie eine Neigung zu stark blutenden Perioden;
• Hyperplasie des Endometriums;
• Pathologische Neubildungen der Hypophyse
• Diffuse Bindegewebserkrankungen (DSG)
• Gynäkologische Entzündungserkrankungen (Salpingoophoritis, Vulvovaginitis, Endometritis)
• Östrogenhyperämie im klimakterischen Stadium
• Lungenembolie sowie tiefe Beinvenenthrombose und spontane thromboembolische Erkrankungen der Venen (auch in der Vorgeschichte)
• Thrombophlebitis, akute Thrombophlebitis (auch in der Vorgeschichte)
• Lebertumoren (Leberkarzinom, Hämangiom)
• Hereditäre Hyperbilirubinämien (Gilbert-Syndrom, Syndrom von Dubin-Johnson und Rotor)
• Cholestatischer Ikterus oder ausgeprägtes cholestatisches Pruritus (einschließlich Verstärkung der Symptome unter Steroidtherapie oder nach vorausgegangener Schwangerschaft)
• Störungen des zerebralen Blutkreislaufs (hämorrhagischer, ischämischer Schlaganfall)
• Angiopathie, Retinopathie und Diabetes mellitus
• Seröse Knochenmarkanämie
• Lipidstoffwechselstörungen
• Otosklerose (inklusive Verschlechterung im Verlauf der Schwangerschaft)
• Überempfindlichkeit gegen Bestandteile des Präparats

Relative Kontraindikationen (Diwigel ist mit Vorsicht anzuwenden): Migräne, Bronchialasthma, Epilepsie, Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie, ischämische Herzerkrankung, Ödemsyndrom, Nieren- und/oder Leberinsuffizienz, fibrozystisches Mastopathie, Endometriose, Porphyrie

Die Anwendung von Diwigel bei Frauen ist ab dem 65. Lebensjahr eingeschränkt.

Anwendungsform und Dosierung

Diwigel ist für die transdermale Anwendung vorgesehen; eine langfristige und zyklische Therapie mit dem Gel wird empfohlen.

Die Standardstartdosis beträgt 1000 mg Gel (entsprechend 1 mg Estradiol) und kann je nach Schwere der Symptome angepasst werden.

Je nach Krankheitsbild kann die Tagesdosis nach 2–3 Zyklen individuell im Bereich von 500 bis 1500 mg Gel (0,5–1,5 mg Estradiol) angepasst werden.

Es wird empfohlen, das Gel einmal täglich auf die vorbereitete Haut in wechselnden Bereichen wie dem unteren Bauchbereich, dem Lendenbereich, den Schultern oder den Unterarmen sowie abwechselnd auf die linke oder rechte Gesäßbacke aufzutragen. Die zu behandelnde Fläche sollte 1–2 Handflächen entsprechen. Nach der Anwendung ist es ratsam, 2–3 Minuten zu warten, bis das Gel getrocknet ist; innerhalb einer Stunde darf die Stelle nicht gewaschen werden. Ein zufälliger Kontakt des Präparats mit dem Gesicht muss vermieden werden. Nach dem Auftragen müssen die Hände sofort gewaschen werden.

Bei verspäteter Anwendung sollte das Gel so früh wie möglich aufgetragen werden, jedoch spätestens innerhalb von 12 Stunden nach dem geplanten Termin. Sind mehr als 12 Stunden vergangen, wird empfohlen, den nächsten Anwendungszeitpunkt zu verschieben. Eine unregelmäßige Einnahme des Präparats (häufiges Versäumen der Dosen) kann zu mensträhnlichen Durchbruchblutungen führen.

Diwigel darf nicht auf die Brustdrüsen, im Genitalbereich sowie an gereizten Hautstellen aufgetragen werden.

Patientinnen mit intakter Gebärmutter wird empfohlen, während der Therapie ein Gestagen (Noretisteron, Noretisteronacetat, Medroxyprogesteronacetat oder Drogesteron) in jedem Zyklus über 10 bis 12 Tage einzunehmen; nach diesem Kurs ist mit einer mensträhnlichen Blutung zu rechnen. Bei Auftreten von ungewöhnlich starker oder langanhaltender Durchblutung sollte die Patientin einen Arzt aufsuchen, um die Ursache abzuklären.

In der Postmenopause wird eine Verlängerung des Zyklus auf bis zu drei Monate zugelassen.

Nebenwirkungen

• Zentrales und peripheres Nervensystem: Migräne, Schwindel, Kopfschmerzen, Chorea, Depression
• Kardiovaskuläres System: Thrombophlebitis, arterieller Blutdruckanstieg;
• Verdauungssystem: Magenkrämpfe, Meteorismus, Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchschmerzen;
• Allergische Reaktionen an der Applikationsstelle: Juckreiz, Hautreizung, Hyperämie, Kontaktdermatitis;
• Das Fortpflanzungssystem: Metrorrhagien (unregelmäßige vaginale Blutungen) oder geringe Sekrete, Endometriumhyperplasie (bei Progesteronmangel), Zunahme von Uterusmyomen, Endometriumkarzinom (bei postmenopausalen Frauen mit intaktem Uterus); bei Langzeitanwendung – Ovarialsklerose, Libidoveränderung.
• Endokrines System: Brustvergrößerung und/oder Spannungsgefühl, Gewichtszunahme, verminderte Kohlenhydrattoleranz;
• Leber und Gallenwege: cholestatischer Ikterus, Cholelithiasis, Porphyrie-Anfälle;
• Wasser-Mineralstoffwechsel: Bei Langzeitanwendung kommt es zu einer Hemmung der Natrium- und Wasserausscheidung (Ödeme); ⁺ , _Sa2 ⁺ Sonstige: Hornhautkrümmungsveränderung (Sehstörungen), Melanodermie, Chloasma, vaginale Candidose.
• Sonstige Symptome: Hornhautkrümmungsveränderung (Sehstörungen), Melanodermie, Chloasma sowie vaginale Candidose.

Besondere Hinweise: Bis zum ersten oder erneuten Einsatz des Präparats muss die vollständige Familien- und Krankengeschichte der Patientin erhoben werden. Eine medizinische Untersuchung (einschließlich Brustdrüsen und Beckenorgane) ist zur Erkennung von Kontraindikationen sowie zur Beachtung der Vorsichtsmaßnahmen erforderlich.

Während der Therapie sollten regelmäßige Kontrollen durchgeführt werden. Die Auswahl der Methoden, die in den individuellen Behandlungsplan eingehen, sowie deren Häufigkeit müssen für jede Patientin spezifisch festgelegt werden. Untersuchungen, einschließlich der Mammographie, sollen gemäß etablierter Normen und je nach individuellem klinischem Bedarf angepasst werden.

Bei der Schwangerschaftsgeburtskontrolle (SGT) ist eine sorgfältige Abwägung aller Vor- und Nachteile der Therapie entscheidend.

Für die Schwangerschaftsgeburtskontrolle (SGT) ist es wichtig, alle Vor- und Nachteile der Therapie genau zu bewerten.

Eine ständige ärztliche Überwachung ist bei allen folgenden Erkrankungen oder Zuständen notwendig, die früher im Rahmen einer hormonellen Therapie oder während der Schwangerschaft beobachtet und/oder verschlimmert wurden: Endometriose, Uterusmyome (Leiomyome), thromboembolische Erkrankungen in der Vorgeschichte sowie deren Risikofaktoren, arterielle Hypertonie, Risikofaktoren für die Entstehung östrogenabhängiger Tumore (insbesondere das Risiko eines erblichen Brustkrebses im ersten Grad), Leberfunktionsstörungen (Leberadenom), Diabetes mellitus mit oder ohne Infektionen der Harnwege, Cholelithiasis, starke Kopfschmerzen und/oder Migräne, Epilepsie, Lichen ruber planus, Befunde einer Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte, Bronchialasthma sowie Otosklerose. Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass unter dem Einfluss von Estradiol eine Verschlimmerung oder ein Rückfall der aufgeführten Erkrankungen auftreten kann (was bei seltenen Fällen möglich ist).

Die Therapie muss unverzüglich unterbrochen werden, wenn Kontraindikationen festgestellt wurden und/oder folgende Zustände beobachtet werden: eine Exazerbation der Leberfunktion, Ikterus, eine deutliche Erhöhung des arteriellen Blutdrucks sowie das Wiederauftreten von Migräneattacken oder die Einleitung einer Schwangerschaft.

Das Risiko für die Entwicklung eines Karzinoms und einer Endometriumhyperplasie wird durch eine langfristige Östrogen-Therapie erhöht. Um das Erkrankungsrisiko bei Frauen ohne Gebärmutter zu verringern, sollte die Therapie mit Diwigel in Kombination mit Progesteron mindestens 12 Tage pro Zyklus erfolgen.

Tritt während der Anwendung des Gels nach einigen Monaten dünnflüssige Sekrete oder plötzliche Blutungen auf, so sollten diagnostische Untersuchungen zur Klärung der Ursachen dieser Reaktion durchgeführt werden (einschließlich einer Endometriumbiopsie zum Ausschluss eines malignen Wachstums).

Frauen ohne Gebärmutter infolge einer Endometriose (insbesondere bei persistierender Endometriose) müssen Progesteron in ihre östrogenhaltige Therapie aufnehmen, um eine maligne oder prä-maligne Transformation der Endometrioseherde zu verhindern.

Eine langfristige Anwendung von SGT erhöht das Risiko für Brustkrebs vor allem bei Frauen mit normalem oder schlankem Körperbau. Bei übergewichtigen Frauen, die bereits ein hohes Grundrisiko für Brustkrebs aufweisen, wird dieses Risiko durch die SGT nicht zusätzlich verstärkt.

Das Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs steigt mit der Dauer der Anwendung von Diwigel und kehrt nach etwa fünf Jahren Therapieunterbrechung zum Ausgangszustand zurück.

Eine kombinierte Östrogen-Progestagen-Therapie führt im Vergleich zur reinen Östrogen-Monotherapie ein ähnliches oder höheres Risiko für die Entwicklung verschiedener Pathologien mit sich.

Bei Patientinnen, die SGT erhalten haben, ist das Risiko einer venösen Thromboembolie (insbesondere Lungenvenenthrombose und tiefer Beinvenenthrombose) im Vergleich zu Frauen ohne SGT um das 2- bis 3-fache erhöht. Die Wahrscheinlichkeit eines Ereignisses ist im ersten Jahr der Therapie höher als in den darauffolgenden Jahren.

Zu den Hauptrisikofaktoren für thromboembolische Komplikationen gehören eine deutliche Adipositas mit einem Body-Mass-Index (BMI) von ≥ 30 sowie eine familiäre oder individuelle Anamnese und die lichen ruber planus. ^kg/m2 Die familiäre oder individuelle Anamnese sowie die rote systemfressende Flechte.

Bei Vorliegen von Anamneseangaben über eine Thromboembolie oder spontane Blutungen ist es erforderlich, zusätzliche Untersuchungen durchzuführen, um eine Thrombophlebitis auszuschließen. Die SGT-Therapie sollte nach einer vollständigen Risikobewertung für das Auftreten einer Thrombose und vor Beginn der Antikoagulation eingeleitet werden. Dabei muss berücksichtigt werden, dass das Risiko bei längerer Immobilisation, ausgedehnten Traumata oder großen chirurgischen Eingriffen erhöht ist. Die SGT-Therapie sollte 4 bis 6 Wochen vor geplanten orthopädischen Operationen an den unteren Extremitäten oder chirurgischen Eingriffen an Organen der Bauchhöhle abgesetzt werden. Die Therapie kann nach vollständiger Wiederherstellung der motorischen Funktion fortgeführt werden, muss jedoch im Falle einer thromboembolischen Symptomatik (Dyspnoe, plötzlicher Brustschmerz) unterbrochen werden.

Östrogene führen zu einer Hemmung des Liquorflusses; daher ist bei einer Nierenfunktionsstörung eine ständige ärztliche Überwachung notwendig, da sich im Blut die Spiegel von Estradiol und seinen Metaboliten erhöhen.

Bei Patientinnen mit Diabetes mellitus ist während der gesamten Schwangerschaft eine ständige Kontrolle des Blutzuckerspiegels erforderlich, da Östrogene die Insulinsensitivität verringern und die Insulinproduktion steigern können.

Die Aufnahme von Östrogenen erhöht das Risiko einer chirurgisch bestätigten Cholelithiasis.

Gelegentlich führt die Anwendung von Diwigel zu einem starken Anstieg des Triglyceridspiegels im Blut, was zur Entwicklung einer Pankreatitis führen kann.

Bei der Schwangerschaft ist eine Erhöhung der Gesamtmenge der zirkulierenden Schilddrüsenhormone möglich, da Östrogene den Spiegel des thyroxinbindenden Globulins erhöhen.

Arzneimittelinteraktionen.

Östrogene schwächen die Wirkung von Diuretika, hypoglykämischen Mitteln sowie Antihypertensiva und Antikoagulanzien; sie verstärken hingegen die Wirksamkeit hypolipidämischer Mittel und verringern die Glukosetoleranz (eine Dosisanpassung der hypoglykämischen Mittel ist erforderlich).

Der Metabolismus von Estradiol beschleunigt den Abbau gleichzeitiger Anwendungen von Barbituraten, Tranquilisern (Anxiolytika), narkotisch-analgetischen Mitteln, Narkosemitteln, bestimmten antiepileptischen Substanzen (Carbamazepin, Phenytoin) sowie induzierenden Faktoren mikrosomaler Leberenzyme und pflanzlicher Präparate, die Gras des Hartheus prodyrjawlennogo enthalten (Gras des Heiligen Johannis).

Die Estradiol-Konzentration im Blut sinkt auch bei gleichzeitiger Anwendung von Fenilbutazon und bestimmten Antibiotika (Rifampicin, Rifabutin, Ampicillin, Nevirapin, Efavirenz), was auf Veränderungen der Darmmikroflora zurückzuführen ist.

Die Wirkung von Estradiol wird durch die Einnahme von Schilddrüsenpraparaten und Salzsäure verstärkt.

Haltbarkeitsdauer und Lagerungsbedingungen

Das Arzneimittel sollte an einem Ort gelagert werden, der für Kinder unzugänglich ist; dabei darf die Umgebungstemperatur 25 °C nicht überschreiten.

Haltbarkeitsdauer: 3 Jahre.